[发明专利]多西他赛脂质纳米粒的制备和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物及其药物制剂领域，具体是涉及一种多西他赛脂质纳米粒及其制备方法和应用。

背景技术

多西他赛(又名多烯紫杉醇，Docetaxel，DTX)，作为新一代抗肿瘤药物，是由浆果紫杉针叶中提取，再经半合成得到的产物。多西他赛最初由法国罗纳普朗克乐安公司开发而成，用作乳腺癌、非小细胞肺癌的化疗药物。1996年5月获得FDA批准，商品名为泰素帝。用于化疗失败的转移性乳腺癌和铂类治疗失败的转移性非小细胞肺癌的治疗，随后在英、美、法、意、德、日等33个国家上市。该药物抗瘤谱广，是现有药物中治疗转移乳腺癌(MBC)和非小细胞肺癌(NSCLC)最有效的单剂化疗药物。1996年多西他赛在我国进行临床验证，之后顺利上市销售。

多西他赛抗肿瘤活性高且抗肿瘤谱广，对各种实体瘤具有广泛的细胞毒作用，已越来越多的用于多种实体瘤的治疗。目前在临床中主要用于乳腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、软组织肉瘤、头颈癌、胃癌、卵巢癌和前列腺癌等的治疗，单独用药及联合用药均有显著疗效。

多西他赛的作用机制是促进微管蛋白聚合及抑制微管解聚，“冻结”微管的组成部分——细胞内骨架的合成，导致形成稳定的非功能性微管束，从而破坏肿瘤细胞的有丝分裂。另有研究发现，多西他赛还能调节体内免疫功能，作用于巨噬细胞的肿瘤坏死因子（TNF）受体，促使TNF-α1、白介素-1（IL-1）、白介素-2（IL-2）、白介素-6（IL-6）、α干扰素（IFN-α）以及β干扰素（IFN-β）的释放，从而对肿瘤细胞产生抑制和杀伤作用。

多西他赛在水中的溶解度很低，口服不吸收，造成临床使用上的困难，目前上市剂型仅为注射液。此注射液采用吐温-乙醇做助溶剂，易产生过敏和溶血反应，会与一些联合使用的药物发生瞬间相互作用。因此，在使用多西他赛注射液治疗的同时，需要使用皮质激素和H1、H2受体拮抗剂（如口服地塞米松和H2受体拮抗剂西咪替丁、苯海拉明等），以消除不良反应的发生。

为了消除目前市售多西他赛制剂存在的上述问题，提高该药物的溶解度，降低毒副作用、提高药物的生物利用率，研究和开发可供注射用的多西他赛脂质纳米粒的制剂有巨大的应用价值。

脂质纳米粒或称纳米结构脂质载体(nanostructured lipidcarriers,NLC)是在固体脂质纳米粒（solid lipid nanoparticles，SLN）基础上开发的新一代脂质纳米粒。NLC在固态脂质中混入不相容的液态脂质，从而扰乱固体脂质规则的晶格结构，增加纳米粒结构中不规则晶型的比例，使承载脂溶性药物的空间容量增加，从而提高载体的载药能力以及降低储藏过程包封药物泄漏的问题。

脂质纳米粒是由具有生理相容性并可生物降解的脂质材料制得，因而具有下述优点：(1)纳米粒粒径小，平均粒径在纳米级，可用于注射给药；(2)生理可接受，载体无生物毒性，制备过程中不使用有毒聚合物、单体等，无有毒残留物；(3)对亲脂性药物有足够的载药能力，比SLN的载药量高；通过工艺调整，也可以包封亲水性药物以及基因药物；(4)药物释放可以达到缓释、控释目的；(5)其水分散系统可以进行高压灭菌或γ辐射灭菌，具有长期的物理化学稳定性，也可将之冻干或喷雾干燥制成固体粉末；(6)通过对其表面进行特征修饰可控制靶向到特定组织（靶向给药）；(7)有足以供应市场的大规模工业化生产方式；(8)原料价格相对较为低廉，制剂的成本低。

本发明通过薄膜超声分散法、乳化溶剂蒸发法、溶剂扩散法以及高压乳匀法制备多西他赛脂质纳米粒，所制得的制剂粒径适宜而均匀（粒径在30~300nm，多分散指数<0.1），包封率高（>95%），稳定性好，生物相容性好，毒性低。提高抑瘤效果并降低了毒副作用，具有巨大的市场应用前景。

发明内容

本发明的目的在于提供一种多西他赛脂质纳米粒制剂，该制剂粒径小并且可控，分布均一，包封率高，稳定性好，缓释和控释释放药物。制剂所用材料具有良好生物相容性，多西他赛制备成脂质纳米粒可以提高安全性，显著提高多西他赛的抗肿瘤疗效，同时降低毒副作用。制备工艺简单，原料成本价格低，适合工业化生产，具有良好地市场前景。本发明的另一个目的是提供一种上述多西他赛脂质纳米粒制剂的制备方法和应用。

为实现上述目的，本发明通过以下技术方案实现：

本发明提供一种多西他赛脂质纳米粒组合物，所述组合物由如下重量配比的组分制备而成：