[发明专利]一种大黄素衍生物及其在制备抗菌药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及大黄素衍生物及其用途，属药物领域。

背景技术

自1928年弗莱明发现青霉素至今，人类已经发现的抗生素多达数千种。一方面，抗生素的诞生挽救了无数生命，另一方面，随着抗生素的广泛使用，微生物的耐药问题日趋严重，多药耐药微生物的快速蔓延更是将人类逼到了几近无药可用的绝境。然而近40年来新抗生素的发现速度明显放缓，只有一种新结构的脂肽类抗生素达托霉素(daptomycin)成功用于临床，研发新型抗生素应对致病菌的耐药问题刻不容缓。

目前临床应用的抗菌药物大部分是在1936~1968年间发现的，过去的40余年仅发现了3种具有新型抗菌作用机制的药物，即利奈唑胺、达托霉素和Mutilins。有限的抗菌药物资源和抗菌药物滥用使得细菌迅速获得耐药性，细菌对抗菌药物的耐药性已成为全球性问题，给抗感染治疗带来了严峻挑战。由于抗生素的广泛使用，特别是不合理的临床误用，造成耐药性致病菌种类的不断增加，如耐甲氧西林的金葡球菌(MRSA)、耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)、耐万古霉素的肠球菌(VRE)和多耐药性结核杆菌(MDRMT)等。即使新近上市的抗菌药物如“奎奴普丁／达福普丁”也已发现有部分临床分离菌耐药；而临床应用时间并不太长的喹诺酮类药物，因国内广泛使用，使其耐药程度严重加剧。因此，开发化学结构独特、作用机制新颖、对耐药菌有效的抗感染药物是各国政府、科研机构和临床医师所共同面临的紧迫任务。进入21世纪后，抗菌药物的研究与开发处于相对低谷，新型抗菌药物的上市非常稀少，参与抗菌药物研究开发的大型跨国制药企业也相对较少。

本研究所先前已报道了有关大黄素衍生物的制备、抗炎、抗肿瘤、抗革兰氏阳性菌方面的活性研究（黄文，何杨，吴晓华.大黄素衍生物及其用途[P].中国专利：201110230199,2011-08-11）。大黄素为蒽醌类化合物，为大黄、虎杖等传统中药的主要活性成分。研究显示，大黄素及其衍生物不但具有良好的致泻作用，而且还具有一定的免疫调节、抗氧化、清除自由基、抑制血小板聚集活性，同时还具有抗菌、抗炎、抗病毒、抑制肿瘤细胞生长等作用。大黄素结构式如下所示：

在此基础上，我们通过化学方法又合成出一系列新的大黄素衍生物，并发现化合物2和化合物3对甲氧西林耐药葡萄球菌、万古霉素耐药肠球菌、结核杆菌敏感株以及结核杆菌耐药株等有一定抗菌作用。而且此类大黄素衍生物，原料丰富、反应条件温和、结构新颖，与目前上市的抗菌药物结构无明显相似性，不会与上市药物产生交叉耐药性。

发明内容

本发明技术方案的目的在于提供具有更为优良的药效作用的大黄素衍生物，以及该类衍生物在抗耐药菌方面的用途:

如通式1所示的大黄素衍生物，

其中：

R₁、R₂、R₃、R₄为-F、-Cl、-Br、-I或-NO₃；

R₅、R₆、R₇、为-H、-CH₃、-CH₂CH₃、-COCH₃。

通式1所示大黄素衍生物，其特征在于：

R₅、R₆、R₇同时为H时，R₁、R₂、R₃、R₄不同时为H。

通式1所示大黄素衍生物，其特征在于：所述衍生物的结构式如下：

本申请同时提供了上述9种大黄素衍生物的制备方法。

本申请同时提供了上述9种大黄素衍生物的在制备抗耐药菌和抗超级细菌药物方面的用途，所述细菌优选为金黄色葡萄球菌、甲氧西林耐药葡萄球菌、万古霉素耐药肠球菌、结核杆菌敏感株以及结核杆菌耐药株，其中化合物2和化合物3为优选衍生物。

本发明大黄素衍生物，具有良好的抗耐药菌作用，并且其药效显著优于大黄素，为临床用药提供了新的选择。

下面结合具体实施方式对本发明进行详细描述。本领域的普通技术人员可以理解，实施例仅仅是举例说明的目的，本发明的范围并不以具体实施方法为限，而是由权利要求的范围加以限定。

具体实施方案