[发明专利]一种5,5-二氟-3-取代哌啶衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种有机化合物的合成，更具体的说，涉及一种5,5-二氟-3-取代哌啶衍生物的制备方法。 

背景技术

由于氟原子的独特性，引入有机分子中能给分子活性及其药物学性质带来戏剧性的改变，尤其是在开发具安全性，选择性药物分子方面有着明显的优势。因而吸引了越来越多的药物学家和制药公司加入含氟药物研发的行列（Klaus Müller,Christoph Faeh, Diederich,Sceience,2007,317,1881，O’Hagan,D.,Chem.Soc.Rev.,2008,37,308;Purser,S.;Moore,P.R.;Swallow，S.;Gouverneur,V,.Chem.Soc.Rev.,2008,37,320;Kirk,K.L.,Org.Process Res.Dev.,2008,12,305;Isanbor,C.;O’Hagan,D.,J.Fluorine Chem.,2006,127,992;Krik,K.L,J.FluorineChem.,2006,127,992）。 

哌啶类结构是新药研发中一类很重要的中间体。在许多药物中都含有该类结构。而将氟原子及过氟基团引入哌啶分子则是新药研发的一个新方向。结构式(IV)类化合物与没有氟代的母体相比，跟5-HT_1D和5-HT_1D受体结合能力相当，但是其口服吸收程度要比母体提高很多（Monique B.van Niel,等，J.Med.Chem.1999，42，2087-2104）。结构式(V)类化合物是T-型钙离子通道拮抗剂，可用于治疗或预防神经或精神疾病（Barrow J.C.,Lindsley C.W.,Shipe W.D.,Yang Z.;WO2007002361）。结构式(VI)和(VII)类化合物被发现有很强的抗老年痴呆症活性。结构式(VIII)类化合物据报道有抗癌作用（Fatheree,P.等，US2006135764;John,V.等，WO2003043987;Stanton,M.G.等,WO2008030391;Burger,M.等,WO2008106692）。 

在哌啶类化合物中，在3-位为氨基及酰基取代时，5-位引入二氟取代基的方法很少，尤其是当4-位为氢原子取代时，仅有如下几种方式： 

1、专利（WO2006123257A2）报道，由1-对氟苯甲酰基保护的3-哌啶酮，在低温条件下，用氟试剂DAST直接氟代，可得到5,5-二氟取代的哌啶化合物（反应式1）。 

反应式1 

2、专利（WO2009109576A1，US2010216839）报道，氨基保护的哌啶酮化合物，氟试剂DAST直接氟代，以中等的收率得到5,5-二氟-3-氨基哌啶化合物（反应式2）。 

反应式2 

3、Surmont,Riccardo等人（Organic and Biomolecular Chemistry 2010,8,204514-4517）报道，以5,5-二氟-3-卤代哌啶为原料，用叠氮化钠叠氮化后，氢化还原得到5,5-二氟-3-氨基哌啶化合物（反应式3）。 

反应式3 

4、Cochi,Anne等人（Organic Letters 2011,13,164442-4445）报道，以二氟吡喃甲酸酯为原料，经四氢铝锂还原，叠氮化后，氢化还原得到5,5-二氟-3-氨基哌啶化合物（反应式4）。 

反应式4 

以上方法中专利（WO2006123257A2）及专利（WO2009109576A1，US2010216839），给出了相似的方法，通过羰基的直接氟化得到5,5-二氟-3-取代哌啶化合物；Surmont,Riccardo等人及Cochi,Anne等人的方法也几乎是相同的，只是最初原料不同，其都通过叠氮化哌啶中间体。第一和第二个例子，均用到昂贵的氟代试剂DAST，且容易生成烯氟副产物，此副产物与产物难以分离，因而很难放大及工业化生产；后两个例子的起始原料也是用氟代试剂氟化方法制备，起始原料的合成也容易形成烯氟副产物，且也需要昂贵的氟代试剂，均不宜放大。 

发明内容