[发明专利]一种双氢青蒿素倍半氧锗化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于天然药化、药物合成和药理学技术领域，具体涉及到合成双氢青蒿素倍半氧锗化合物以及该化合物的抗肿瘤活性研究。可作为抗肿瘤、抗疟疾、抗菌及免疫调节的潜在药物。

背景技术

近年来，将具有明确药理活性的植物活性成分与金属离子结合，发挥植物活性成分及金属离子双重功效的研究逐渐成为研究热点。金属离子能够与植物活性成分产生有效的协同作用，有利于获得更高活性的潜在药物，这对疾病的预防与治疗具有重要的意义。

Ge-132是第一个发现的有机锗化合物，在前期临床研究中，其对各种肿瘤细胞具有显著的抑制作用，是有机锗的研究热点。但是由于临床化疗效果不显著，从而限制Ge-132的应用。因此，开发具有更强抗肿瘤活性的有机锗化合物仍然具有意义。Ge-132结构中具有易于进行修饰的羧基，可在其结构中修饰上一些有活性的基团。由于化学修饰不破坏Ge-132的基本骨架，同时又引入有活性的基团，其活性大多得到不同程度的提高。

青蒿素是我国学者从黄花蒿茎叶中提取的一种含过氧键的倍半萜内酯，是我国第一个被国际公认的药物。青蒿素的药效高、副作用小，且对一些耐药的恶性疟疾都有很好的疗效，被广泛的用作抗疟药。双氢青蒿素是青蒿素的一种衍生物，同时也是青蒿素主要的活性代谢产物。双氢青蒿素结构中含有醇羟基，是合成其他青蒿素衍生物的重要中间体。最近的研究表明，双氢青蒿素能够抑制各种肿瘤细胞的增殖，同时能够诱导肿瘤细胞凋亡，这与其结构中的活性基团过氧桥键有关。利用化学修饰将双氢青蒿素及Ge-132结合，由于两者均具有抗肿瘤活性，可望发挥双氢青蒿素及Ge-132的双重抗肿瘤功效。

发明内容

本发明的目的之一是提供双氢青蒿素倍半氧锗化合物的制备方法。

本发明另的一个目的在于提供上述双氢青蒿素倍半氧锗化合物的应用。

本发明合成反应式如图1所示。

本发明上述目的通过以下技术方案予以实现：

    一种双氢青蒿素倍半氧锗化合物，其结构式如式（Ⅰ）所示；

（Ⅰ）。

本发明所述双氢青蒿素倍半氧锗化合物由如下方法制备得到：

    （1）化合物2的制备：在圆底烧瓶中加入GeO₂﹑NaH₂PO₂﹑浓盐酸及蒸馏水，加热回流得HGeCl₃溶液。在冰浴下，向HGeCl₃溶液中加入反式丁烯酸，搅拌下反应一段时间，然后C₂H₂Cl₂用萃取得化合物2

    （2）化合物3的制备：称取一定量EDC，用C₂H₂Cl₂溶解。冰浴条件下，向化合物2的溶液中加入NHS，搅拌至完全溶解后向此溶液中滴加EDC，室温下活化一段时间得到化合物3。

    （3）双氢青蒿素倍半氧锗化合物制备：称取一定量双氢青蒿素，用C₂H₂Cl₂溶解。向化合物3溶液中加入DMAP，搅拌完全后滴加双氢青蒿素，室温反应一段时间后用水和饱和NaCl反复洗涤，收集有机层，挥干，得化合物4，加入少量蒸馏水，搅拌至水解完全，收集沉淀，真空干燥得所述双氢青蒿素倍半氧锗化合物。

本发明保留了具有抗肿瘤活性的Ge-132基本骨架，通过偶联反应，引入同样具有抗肿瘤活性的双氢青蒿素，合成了一种新型的双氢青蒿素倍半氧锗化合物。将Ge-132及双氢青蒿素结合，有望发挥二者的双重抗肿瘤功效。

作为一种优选方案，步骤（1）中，所述GeO₂、次磷酸纳或次磷酸、浓盐酸的摩尔比优选为0.5~2:0.5~3.5:4~20，回流温度为60-90℃，回流时间为0.5-6 h。

作为一种优选方案，步骤（1）中，所述反式丁烯酸与HGeCl₃的摩尔比为0.5~2：1~2，搅拌时间为4~24 h。

作为一种优选方案，步骤（2）中，所述偶联试剂为EDC/NHS。

作为一种优选方案，步骤（2）中，所述活化时间为6~48 h。

作为一种优选方案，步骤（3）中，所述化合物3与双氢青蒿素的摩尔比为0.5~2：1~2，反应时间为6-48 h，反应温度为0-60℃。

步骤（3）中，所述双氢青蒿素倍半氧锗化合物为白色粉末。