[发明专利]对羟基苯丙二酸单苄酯一水合物及其制备方法

说明书

 技术领域

本发明涉及一种对羟基苯丙二酸单苄酯一水合物，还涉及其一水合物的制备方法。

背景技术

对羟基苯丙二酸单苄酯是合成氧头孢烯类抗生素拉氧头孢的重要中间体。其结构式如下：

拉氧头孢作为氧头孢烯类抗生素，具有第三代头孢菌素的抗菌谱广和强大抗菌活性的特点。拉氧头孢合成难度较大，在某些方面是由于对中间原料产品的质量要求较高造成的。中间体的不同结晶型态影响其纯度及溶解性进而影响最终产品质量，化合物合适的晶型有利于最终产品质量的提高。

本发明涉及到的化合物的合成方法在欧洲专利EP0061219A1已有报道，但迄今为止，仍未发现有关该化合物晶型的报道。因此，目前急需制备一种该化合物的稳定晶型，以提高该中间体的质量和稳定性，进而提高最终产品的收率及质量，降低生产成本。 

发明内容

为了提高对羟基苯丙二酸单苄酯稳定性及质量，本发明的目的在于提供一种对羟基苯丙二酸单苄酯一水合物结晶及其制备方法。

本发明所涉及对羟基苯丙二酸单苄酯一水合物的制备方法，是按如下操作步骤实现的： 

1）称取对羟基苯丙二酸单苄酯粗品1重量份数，室温条件下，用一定份数的醇类溶剂溶解，搅拌得到混合液；

2）加活性炭脱色10~30分钟，过滤，少量醇类溶剂洗涤，得到滤液；

3）控温-5~10℃，向上述所得滤液中，搅拌加入一定份数的芳香烃或氯代芳香烃有机溶剂；

4）控温-5~10℃，向步骤3）所得溶液中滴加一定份数的水，搅拌结晶0.5~2h，过滤，用少量的水洗涤，干燥，得到产品。

本发明的更优化方案为：步骤1）中所用对羟基苯丙二酸单苄酯为干燥的固体或者油状粘稠液体；所用的醇类溶剂包括：甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，苯甲醇，优选甲醇；每对应一重量份数的对羟基苯丙二酸单苄酯粗品，所用醇的份数为1~15份，优选2~6份。步骤2）中，每对应一重量份数的对羟基苯丙二酸单苄酯粗品，所用活性炭量为0.02~0.1重量份数，优选0.03~0.06重量份数。步骤3）中，所加入的芳香烃或氯代芳香烃，包括：苯，甲苯，二甲苯，一氯甲苯，二氯甲苯，但又不仅限于这几种溶剂，优选用甲苯或苯；每对应一重量份数的对羟基苯丙二酸单苄酯粗品，所用芳香烃或氯代芳香烃的份数为0.1~5重量份数，优选0.5~1重量份数。步骤4）中，每对应一重量份数的对羟基苯丙二酸单苄酯粗品，向溶液中所滴加的水的份数为1~20份，优选2~5份。 

该方法溶媒简单，成本低廉，简单易行，化合物晶型稳定，纯度较高，杂质易于控制，适合工业化推广应用，显著提高了经济效益。 

本发明的显著优点是： 

1）本发明所用溶媒比较简单，有利于生产操作的稳定性控制，也有利于溶媒的回收，提高了溶媒回收率并降低了成本；

2）本发明涉及的结晶方法可以使产品的纯度由85%左右提高到99%以上；

3）本发明采用合适的原料用量和温度，简单易行，成本低廉，结晶的晶型较好纯度较高，杂质易于控制，适合工业化推广应用，显著提高了经济效益。

附图说明

图 对羟基苯丙二酸单苄酯一水合物结晶的X-粉末衍射图。

具体实施方式

以下为本发明的具体实施案例，进一步描述本发明，但是本发明不仅限于此。

实施例1 

称取10g 粘稠油状对羟基苯丙二酸单苄酯粗品加入甲醇20ml,搅拌，加料时维持温度在室温；加入活性炭0.3g，脱色10~30分钟，过滤，少量甲醇溶剂洗涤，得到滤液；将所得滤液，加入甲苯溶剂5ml,搅拌，温度维持在-5~10℃；滴加50ml水，搅拌结晶0.5~2h，过滤，洗涤，干燥，得到产品8.5g，收率85%。¹HNMR(CDCl₃，600MH_Z)δ：6.98~7.02（m,H-Ph，4H）,6.63~6.65（m,H-Ph，4H），4.82~4.92（m，-CH₂-，2H）,4.39~4.50（m，-CH-，1H）,3.50(s，-OCH₃-,3H)。所得晶体化合物使用Cu-K a射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ=13.59,17.32,17.87，20.42,24.15,26.44,26.77下具有特征衍射峰。

水分含量 

计算值（一水合物）：5.4%