[发明专利]一种抗凝血药及其关键中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗凝血药利伐沙班的合成工艺改进及关键中间体3-吗啉酮和4-[(4-氨基苯基)]-3-吗啉酮的合成方法。

背景技术

利伐沙班是抗凝血的新化合物，中文名为5-氯-氮-((5S)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1，3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺。这个化合物首次在专利WO01/47919A1中公开，利伐沙班是一种小分子的高效FXa抑制剂，用于髋或膝关节置换术后静脉血栓栓塞症的预防，有极好的体内活性和生物利用度。同时，利伐沙班正在进行其他适应症的临床试验，以确定其用于房颤和急性冠脉综合征的潜在益处。

专利WO01/47919A1公开了利伐沙班和中间体的化学合成，合成路线如下：

专利WO2005068456-A1对上述工艺进行了优化。专利WO01/47919A1中，成品合成是以吡啶作为溶剂，此溶剂具有致癌性，反应完成后经柱层析取得产品，针对此不利于环境和生产操作的工艺条件，我们通过对工艺的深入研究，试验人员惊异的发现了采用二氯甲烷作为反应溶剂，同时改用三乙胺做为缚酸剂，根据产品在二氯甲烷中溶解度很小的特性，反应过程中产品直接析出，杂质残留在母液二氯甲烷中，产品纯度达到99.5％以上，单一杂质小于0.1％。专利WO2005068456-A1对WO01/47919A1中的工艺进行了改进，在成品工艺中，5-氯噻吩甲酰氯与氨基化合物的酰胺化反应是在丙酮和水中进行的，无机碱碳酸钾作为缚酸剂，产品直接从水中析出。但此工艺因5-氯噻吩甲酰氯在水中稳定性不好，反应使用的5-氯噻吩甲酰氯的量比较大，增加了工艺的成本。

专利WO2004060887A1中公开了利伐沙班的另一条合成路线，合成路线如下：

此条路线使用了较毒的溶剂和试剂，去除这些毒性试剂会显著增加成本，同时难以避免的对环境造成不利影响，也不利于工业化生产。

专利US2011034465中公开了一条合成路线，以化合物4-[(4-氨基苯基)-]3-吗啉酮为起始原料，选择性的保护氨基，然后在手性羟基位酯化，选择性水解，再进行分子内胺酯交换反应，最后环合，此方法增加了很多反应步骤，不利于成本的控制。

三条路线中都使用化合物4-[(4-氨基苯基)-]3-吗啉酮(结构式如下)作为利伐沙班制备的关键中间体，因此对此化合物合成研究是非常必要的，其结构式如下：

专利WO2005026135A中公开4-[(4-氨基苯基)-]3-吗啉酮的合成，合成路线如下：

此路线以苯胺基乙醇为起始原料，经酰胺化和环合得到4-苯基-3-吗啉酮，然后再硝化引入硝基，再还原得到化合物II。此工艺在酰胺化和环合过程中使用超出理论量很多的氯乙酰氯和氢氧化钠，在硝化反应中，以浓硫酸作溶剂，三废非常严重，不利于工业化生产。

专利WO2005026135A引用的文献中提到了用吗啉酮和对氟硝基苯缩合制备4-[(4-硝基苯基)-]3-吗啉酮，再经还原得到4-[(4-氨基苯基)-]3-吗啉酮，但收率非常低，而且用到了氢化钠，不利于工业化生产。原料吗啉酮的制备文献报道较少，中国专利CN101704796A中公开了3-吗啉酮的制备方法，氨基乙醇和氯乙酰氯反应制备得到N-氯乙酰氨基乙醇，N-氯乙酰氨基乙醇在碱的作用下环合生成3-吗啉酮，后处理采用加盐酸调节PH值至中性，再加溶剂萃取。我们对此专利报道的实验方法进行了研究，发现两个不足之处，第一，在氨基乙醇和氯乙酰氯反应制备得到N-氯乙酰氨基乙醇过程中，由于氨基乙醇结构中分别有氨基和羟基活性基团，与氯乙酰氯反应时很难高选择性的得到目标产物，后处理中采用水洗和萃取的方式得到目标产物，但N-氯乙酰氨基乙醇极易溶于水，疏水溶剂在后处理过程中很难将其从水中萃取，尝试多种萃取溶剂，收率极低，并且产物为油状物，组分复杂，不经纯化直接用于下步反应，副反应多；第二，实验人员在研究中发现3-吗啉酮在碱性水溶液里非常不稳定，而专利报道的方法是后处理加酸溶液调节PH值，由于反应是强碱条件下进行，调酸过程中，开始阶段体系处于碱性条件下，目标产物大量分解，极大的影响了反应收率。

吗啉酮合成的其他的方法见US5002937A1，WO2006/63293A2，公开的路线是用氨基乙醇在钠或者氢化钠存在下和氯乙酸乙酯或甲酯的反应得到，但都存在反应条件苛刻(使用金属钠或钠氢)、操作危险性大、收率偏低的缺点，不适合工业化生产。

发明内容：