[发明专利]一种抗凝血药及其关键中间体的制备方法

权利要求书

1.一种抗凝血药利伐沙班的制备方法，通过5-氯噻吩甲酰氯与4-{4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧-1，3-唑烷-5-基]-苯基}-吗啉-3-酮硫氢酸盐或该化合物的盐酸盐反应得到，其特征在于合成过程中以二氯甲烷为溶剂，以三乙胺、N，N-二异丙基乙胺等有机碱为缚酸剂，或三乙胺直接作为溶剂及缚酸剂。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于反应温度为0-30℃，优选15-25℃。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于5-氯噻吩甲酰氯与4-{4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧-1，3-唑烷-5-基]-苯基}-吗啉-3-酮硫氢酸盐或该化合物的盐酸盐的摩尔比1～1.5∶1。

4.一种利伐沙班中间体化合物V3-吗啉酮的合成方法，其特征在于采用化合物III作为制备3-吗啉酮的关键中间体，化合物III在醇类溶剂中，在碱的催化下通过酯交换生成化合物IV，再经环合生成3-吗啉酮。

5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于生成化合物IV的反应液不经处理直接加碱环合生成3-吗啉酮。

6.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于生成化合物IV的反应液经过滤、浓缩，再经碱催化环合生成3-吗啉酮。

7.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于化合物IV环合生成3-吗啉酮中，溶剂为二氯甲烷，氯仿，异丙醇，乙醇或甲醇。

8.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于化合物IV环合生成3-吗啉酮中，碱为氢氧化钾，氢氧化钠，叔丁醇钾或叔丁醇钠。

9.一种利伐沙班中间体4-[(4-氨基苯基)]-3-吗啉酮的合成方法，由3-吗啉酮在碱作用下与对氟硝基苯缩合生成化合物VI，再还原得到目标化合物。

10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于合成化合物VI的反应温度为0-50℃，优选10-20℃。

11.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于合成化合物VI的碱为叔丁醇钾或叔丁醇钠，优选叔丁醇钾。