[发明专利]作为HEDGEHOG途径调节剂的化合物和组合物

说明书

本发明涉及作为HEDGEHOG途径调节剂的化合物和组合物。本发明提供了调节hedgehog信号传导途径的活性的方法。特别是，本发明提供了抑制异常生长状态的方法，所述的异常生长状态是由表型例如Ptc失功能、hedgehog获功能、smoothened获功能或Gli获功能引起的，该方法包括将细胞与足够量的式I化合物接触。

本申请为2007年5月4日提交的、发明名称为“作为HEDGEHOG途径调节剂的化合物和组合物”的PCT申请PCT/US2007/068292的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2008年11月4日，申请号为200780016150.X。

相关申请的交叉参考

本申请要求于2006年5月5日提交的美国临时专利申请号60/797,949的优先权的权益，该申请的全部公开内容全文引用并为了全部目的并入本文作为参考。

技术领域

本发明提供了调节hedgehog信号传导途径的活性的方法。特别是，本发明提供了抑制异常生长状态的方法，所述的异常生长状态是由表型例如Ptc失功能、hedgehog获功能、smoothened获功能或Gli获功能引起的，该方法包括将细胞与足够量的式I化合物接触。

背景技术

在胚胎发育期间，hedgehog信号传导途径对许多过程都是必须的，所述的过程例如细胞增殖、分化和组织图式形成的控制。但是，hedgehog信号传导途径的异常活性(例如由于活化作用增加)可能具有病理结果。因此，成人组织中hedgehog途径的活化作用可以导致特殊类型的癌症，包括但不限于脑、肌肉和皮肤癌、虚脱、成神经管细胞瘤、胰腺癌、腺癌和小细胞肺癌。hedgehog信号传导途径活化作用的加强引起了许多疾病的病理学和/或症状学。因此，调节hedgehog信号传导途径活性的分子在此类疾病的治疗中用作治疗药物。

发明内容

一方面，本发明提供了式I化合物及其N-氧化衍生物、前药衍生物、保护衍生物、单一异构体和异构体混合物以及这些化合物的可药用盐和溶剂化物(例如水合物)：

其中

Y₁和Y₂独立地选自N和CR₁₀；其中R₁₀选自氢、卤素、C_1-6烷基、卤素取代的-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素取代的-C_1-6烷氧基和-OXNR_10aR_10b；其中R_10a和R_10b独立地选自氢和C_1-6烷基；

R₁选自氰基、卤素、C_1-6烷基、卤素取代的-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素取代的-C_1-6烷氧基、C_6-10芳基、二甲基-氨基、C_1-6烷基-硫烷基和任选被至多2个C_1-6烷基取代的C_3-8杂环烷基；

R₂和R₅独立地选自氢、氰基、卤素、C_1-6烷基、卤素取代的-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素取代的-C_1-6烷氧基和二甲基氨基；