[发明专利]一种环己肽类化合物及其盐的分离纯化方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种环己肽类化合物或其药学上可接受的盐的分离纯化方法，更具体的涉及卡泊芬净的分离纯化方法。

背景技术

卡泊芬净（Caspofungin）是肺念菌素B₀（纽莫康定B₀）的半合成衍生物，具有光谱抗真菌活性。其醋酸盐于2001年2月在美国首次上市。卡泊芬净的结构式如式I所示：

卡泊芬净是由Glarea Lozoyensis发酵产物合成而来的半合成脂肽(echinocandin)化合物，其制备方法在WO9421677、EP620232、WO9624613等多篇专利中公开。经过发酵和半合成后的卡泊芬净必须经过分离纯化才能达到药用标准。

US5552521共公开了以制备型HPLC纯化卡泊芬净的方法，以C18柱为固定相，以乙腈/水/醋酸为洗脱剂。该方法仅能获得纯度为78%的产物。

US2009291996，US2009324635中也公开了利用反相HPLC纯化卡泊芬净的方法。

现有技术中公开的利用反相HPLC纯化卡泊芬净的方法，由于使用制备色谱系统，价格昂贵，且多为高压系统，不易放大生产。纯化后的卡泊芬净往往还需要再次通过色谱或结晶的方式纯化，如此反复的分离纯化操作，过多在冷藏温度以上进行的，增加了卡泊芬净杂质产生的可能，非常不利于最终产品的质量和安全性控制。

因此需要一种更为便捷，纯化效率高，适合于工业化的卡泊芬净及其盐的纯化方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种环己肽类化合物或其药学上可接受的盐的分离纯化方法，其特征在于采用二乙烯苯和N-乙烯基吡咯烷酮聚合而成的树脂进行分离纯化。

所述的环己肽类化合物优选卡泊芬净。

所述的药学上可接受的盐包括和下述酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、马来酸、柠檬酸、醋酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸等，优选和醋酸形成的盐。

所述的二乙烯苯和N-乙烯基吡咯烷酮聚合而成的树脂中二乙烯基苯和N-乙烯基吡咯烷酮的摩尔比为80-20:20-80；二乙烯基苯和N-乙烯基吡咯烷酮的摩尔比优选为70-85:15-30。所述的树脂粒径为10μm-100μm，优选20-50μm。树脂的孔径为50-500nm，优选100-300mn。树脂比表面积为100-1000m²/克，优选300-600m²/克。

进一步的，本发明所述的分离纯化包括步骤：

（1）将卡泊芬净或其药学上可接受的盐的粗品上样至乙烯苯和N-乙烯基吡咯烷酮聚合而成的树脂；

（2）用水溶液、有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶剂进行洗脱，分离杂质，获得纯化的卡泊芬净或其药学上可接受的盐。

上述步骤（1）中，所述的卡泊芬净或其药学上可接受的盐的粗品可按照WO9421677公开的方法制备。所述的粗品是指在高效液相色谱(HPLC)的检测条件下，卡泊芬净或其药学上可接受的盐的含量<90%的混合物，可以是卡泊芬净粗品溶解于水或PH≤7的缓冲液获得的溶液混合物，也可以是任何过程得到的卡泊芬净的反应液，或该反应液溶解于水或PH≤7的缓冲液获得的溶液混合物。例如，可以是直接通过WO9421677的方法制备获得的含有卡泊芬净的反应液。

所述的上样，是指将粗品和树脂接触，可以采用湿法上样或干法上样。所述的二乙烯苯和N-乙烯基吡咯烷酮聚合而成的树脂中二乙烯基苯和N-乙烯基吡咯烷酮的摩尔比为80-20:20-80；二乙烯基苯和N-乙烯基吡咯烷酮的摩尔比优选为70-85:15-30。所述的树脂粒径为10μm-100μm，优选20-50μm。树脂的孔径为50-500nm，优选100-300mn。树脂比表面积为100-1000m²/克，优选300-600m²/克。粗品上样的重量和树脂的用量比（w/v，克/毫升）为1：1-1:300，优选1:50-1:150。

若采用湿法上样，是将粗品置于酸性水溶液中，再和树脂接触。所述的酸性水溶液，可以是盐酸水溶液、醋酸水溶液、三氟醋酸水溶液等。优选醋酸水溶液。醋酸水溶液选自0.01%-5%的醋酸水溶液，优选0.1-2%的醋酸水溶液。