[发明专利]一种盐酸头孢吡肟药物组合物、其粉针剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物发明领域，具体地说涉及一种盐酸头孢吡肟药物组合物、其粉针剂及其制备方法。 

背景技术

头孢吡肟（cefepime，BMY-28142，CFPM）是由百时美-施贵宝公司（Bristol-Myerssquibb）研制开发的第四代注射用头孢菌素类抗生素，已于1993年在瑞典首次上市，1998年进入中国市场。 

盐酸头孢吡肟，化学名：1-(6R，7R)-7-2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙醛酰胺基-2-羧基-8-氧-5-硫杂-1-氮杂二环4.2.0辛-2-烯-3-基甲基-1-甲基吡咯鎓内盐。目前使用的盐酸头孢吡肟中含有一分子的水。其化学结构式如下： 

盐酸头孢吡肟为第四代头孢菌素类抗生素。与第三代头孢菌素类抗生素相比，抗菌谱更广，抗菌活性更强，对细菌产生的β-内酰胺酶更稳定。在保持第三代头孢菌素特性的同时，增强对G菌抗菌力，由于它们在3位上含有一个四价氮正电荷，可形成两性离子，而且分子结构呈子弹头状，能迅速穿过蛋白旁路，使其外膜透过率提高了5-7倍，与阴沟肠杆菌等的染色体β-内酰胺酶的亲和性大幅度降低，提高酶稳定性，所以对阴沟肠杆菌和绿脓杆菌等有更强的抗菌活性。由于盐酸头孢吡肟高效、低毒，广谱等优点，在临床上得 到大量使用，疗效确切。 

目前盐酸头孢吡肟采用注射形式给药，其原料盐酸头孢吡肟的pH值约为1.6-2.1，要用于人体必须调整该药的pH值。根据文献报道及进口产品（马斯平粉针剂）处方中均加入适量L-精氨酸调节pH值，可使注射用盐酸头孢吡肟的pH值维持在4.0-6.0。 

US5095011公开了一种注射用头孢吡肟粉针剂，即马斯平（Maxipime）粉针剂，是由375mg精氨酸和4.45ml注射用水和500mg盐酸头孢吡肟混合配制的，pH值为3-7。 

WO2006106529公开了一种注射用头孢吡肟粉针剂，是由盐酸头孢吡肟与L-精氨酸、水组成，pH值为3-7。 

CN200810001184.8公开了一种盐酸头孢吡肟粉针剂，由盐酸头孢吡肟和L-精氨酸组成，其中L-精氨酸的含量为头孢吡肟的83.5％。该盐酸头孢吡肟粉针剂在存储条件下的pH值为4.5左右。 

“注射用盐酸头孢吡肟的稳定性研究”（参见汪海洋等的注射用盐酸头孢吡肟的稳定性研究，药物鉴定，2005年第14卷第12期）对注射用盐酸头孢吡肟的稳定性进行了研究，从该研究中可以看到，市售的注射用盐酸头孢吡肟在加速试验中，仅一个月时抽样检查，其有关物质的含量就大于1%，变化较明显，而在长期留样考察试验中，有关物质含量的变化也很明显，可见其稳定性并不好。 

目前市售盐酸头孢吡肟混粉及制剂产品的处方均为盐酸头孢吡肟和L-精氨酸，盐酸头孢吡肟混粉在分装中存在分装差异的问题，导致分装后的盐酸头孢吡肟和L-精氨酸比例会发生变化，且分装过程中pH不稳定，影响药品稳定性。 

此外，盐酸头孢吡肟混粉在运输过程中容易出现分层现象，均匀性容易被破坏，导致pH值会发生改变，影响药品质量。 

本申请人在对现有盐酸头孢吡肟/L-精氨酸混粉进行了大量研究的基础上发现了本发明的盐酸头孢吡肟药物组合物，为注射用盐酸头孢吡肟的研究提供了新的处方，解决了现有技术中存在的问题，特提出本发明。 

发明内容

为了克服现有技术中的注射用盐酸头孢吡肟的分装过程中pH稳定性、分装不均匀和运输过程中的pH稳定性问题，本发明提供了一种分装过程中pH稳定性好、分装均匀性好、运输过程中pH稳定性好、胃肠道副反应小的盐酸头孢吡肟药物组合物。 

本发明的目的是通过下述技术方案实现： 

一种盐酸头孢吡肟药物组合物，由盐酸头孢吡肟、L-精氨酸和羟丙基-β-环糊精组成，所述的L-精氨酸的重量为盐酸头孢吡肟重量的40%，所述的羟丙基-β-环糊精的重量为盐酸头孢吡肟重量的8%-12%，优选10%。