[发明专利]盐酸左西替利嗪咀嚼片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于缓解由变态反应性疾病引发的过敏症状，如：变应性鼻炎(包括眼睛的过敏症状)、荨麻疹、血管神经性水肿、接触性皮炎、虫咬性皮炎等皮肤粘膜的过敏性疾病的盐酸左西替利嗪咀嚼片，属于药物制剂领域。

背景技术

盐酸左西替利嗪口服吸收迅速，生物利用度较高，本品的蛋白结合率为96%，在脑中的浓度低于血浆浓度的1/10，本品不经过肝脏代谢，消除半衰期7-8小时，绝大多数以原形药物形式经肾脏排泄，尿中排泄量占85%，粪便中占13%。

目前，盐酸左西替利嗪是临床上治疗过敏性疾病的一线用药，有较好的抗炎和抗过敏作用，作用强而持久，疗效强于现有的所有抗组胺药，在临床上得到了广泛应用。但由于在临床上常用的剂型多为普通片剂或胶囊剂，对于很多吞咽困难的老年患者或儿童，服用不方便，顺应性较差；另外对于无水的特殊情况，如需要立即服药的，服用普通片剂或胶囊是很困难的。因此有必要开发一种适合于老年患者和儿童服用的，同时不需要水送服且携带方便的剂型。

目前，盐酸左西替利嗪国内外上市了普通片剂、分散片、胶囊和口服溶液，尚无咀嚼片上市。由于盐酸左西替利嗪原料药具有严重的苦涩口感，因此对于开发一种患者乐于接受的口腔咀嚼片，掩盖药物的不良味道成为一个技术关键环节。辉瑞公司的中国专利ZL03807044.8公开了一种美味西替利嗪咀嚼片剂，其中采用环糊精作为包合剂，尽管利用环糊精的包合作用在一定程度上掩盖了苦味，但是在咀嚼时仍然有较重的苦瑟感，引起呕吐等不良效果，仍然难以为儿童或老年患者所接受。

发明内容

本发明的目的在于提供一种可供口服的盐酸左西替利嗪咀嚼片，通过在该制剂中加入包合材料、调味剂、填充剂、崩解剂及润滑剂等药学领域常用辅料，制备了一种味道，口感均较好的盐酸左西替利嗪咀嚼片。其中β-环糊精与平均粒度在15-50微米之间(优选在10-45微米之间，更优选在15-42微米之间，更优选在20-40微米之间，特别优选在25-35微米之间)的第一种微晶纤维素(在本申请中有时简称“微晶纤维素”)相结合作为包合材料(包合剂)对于盐酸左西替利嗪进行预包合，显著改善对严重苦涩味道的盐酸左西替利嗪的包含效果，同时优化含药层的助剂选择和用量，改进加工性和崩解性，可方便吞咽困难的老人和儿童服药，增加了患者的顺应性，具有较好的市场价值。同时，还要考虑各种组分和组分用量的选择对于咀嚼片稳定性的影响。

本发明还提供了一种盐酸左西替利嗪咀嚼片的制备工艺，首先通过研究，确定采用β—环糊精对药物进行包合，在研究过程中发现，β—环糊精的用量影响太少，无法做到完全包合药物，掩味效果不好；用量太多，由于β—环糊精在高湿条件下与药物相容性稍差，易造成药物少量降解。最终确定药物与β—环糊精的比例为1:5～1:10，其既能掩盖药物的不良味道，同时对药物长期放置的稳定性无影响。

由于β—环糊精的水溶性较差，必须在高温条件下才能溶解，放冷至室温又析出，因此单独采用β—环糊精对药物包合，工艺比较复杂。南京金鹰医药科技开发有限公司申请的盐酸西替利嗪咀嚼片专利，专利号为200510040439.8的专利中将西替利嗪与其它辅料一起混合制粒，这样β—环糊精并不能将药物包合，如附图4所示，简单混合制粒的颗粒的DSC图谱显示，药物熔融吸热峰依然存在，证明该工艺并不是制备药物的β—环糊精包合物，只是简单的物理混合过程。我们通过实验研究发现，将盐酸左西替利嗪水溶液加入至β—环糊精和第一种微晶纤维素的混合物中，通过简单的物理混合制备的包合物，药物的苦涩味道完全被掩盖住，第一种微晶纤维素不但不影响β—环糊精对药物的包合，同时由于第一种微晶纤维素的水不溶性，使制得的包合物干湿适中，可直接制粒，烘干，简化了制备包合物的工艺过程。如附图5所示，使用β—环糊精与第一种微晶纤维素混合物对药物溶液进行包合得到的包合物DSC图谱表明药物和β-环糊精的熔融吸热峰基本消失，第一种微晶纤维素的熔融吸热峰保持不变，说明第一种微晶纤维素不会干扰β—环糊精对药物的包合。在工艺过程中第一种微晶纤维素提供工艺可操作性，避免β-环糊精用量过多带来的药物稳定性差和用量过少无法进行包合操作的问题。

其次是盐酸左西替利嗪咀嚼片制备工艺的筛选，通过对药物长期稳定性的考察，发现将其制备成单层片后，药物的稳定性较差，通过实验研究，将影响药物稳定性的辅料放在另一层，将其制备成双层片后，药物的稳定性明显提高，因此盐酸左西替利嗪咀嚼片最终制备成双层片，一层为含药层，一层为辅助层。