[发明专利]一种硫酸庆大霉素注射液

说明书

技术领域

本发明涉及一种注射用硫酸庆大霉素药物及其制备方法。

背景技术

硫酸庆大霉素是一种已经广泛使用的氨基糖苷类抗生素。现有硫酸庆大霉素注射液，辅料为注射用水和亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠，可采用肌内注射或稀释后静脉滴注。

2005版中国药典中未对硫酸庆大霉素注射液的有关物质作出规定，但在2010版中国药典中，规定了硫酸庆大霉素有关物质应小于5％的标准。中国专利申请200910074602.0公开了一种硫酸庆大霉素注射液及其制备方法，辅料为对羟基苯甲酸酯、亚硫酸氢钠，及EDTA-2Na，并采用碳酸钠溶液将注射液pH调至5.5-6.0，但该申请中公开的注射液灭菌方法为过滤灭菌，我们按照该申请的工艺现有工艺和配方，当采用高温灭菌法生产硫酸庆大霉素注射液时，发现制得的产品得有关物质较高，并且在进行高温灭菌后有关物质增加较多，并且有关物质随存储时间增加也较快，无法在整个有效期内满足2010版中国药典的规定。

另外中国文献“庆大霉素主要组份的分离和结构研究”(郑绳一等，抗生素，1980，5(1)；5-11)指出，二氧化碳能与庆大霉素的游离碱形成氨基甲酸酯，从而成为杂质的来源，而现有技术中加入碳酸钠调节pH，碳酸钠与呈弱酸性的硫酸庆大霉素反应时也会生产一定量的二氧化碳从而生成杂质因此，降低硫酸庆大霉素有关物质含量，提高其稳定性成为当前要解决的主要技术问题。

发明内容

经过研究我们意外的发现，选用特定的抗氧化剂和碳酸盐，制得的硫酸庆大霉素意外的实现了更好的含量稳定性

本发明提供了一种硫酸庆大霉素注射液，每毫升注射液由18-45mg的硫酸庆大霉素，抗氧化剂，pH调节剂及余量的注射的用水组成，所述的抗氧化剂选自亚硫酸钠，亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠中的一种，所述pH调节剂选自碳酸氢钠，碳酸钠的一种或几种，其特征是所述抗氧化剂的加入量以亚硫酸根离子的浓度计为0.02-0.04mol/L，所述的pH调节剂的加入量以碳酸根离子含量计，与以亚硫酸根离子含量计的抗氧化剂的摩尔比为0.15～0.45∶1。所述抗氧化剂，当选用含有焦亚硫酸钠的抗氧化剂时，每1mol焦亚硫酸钠折合2mol亚硫酸根离子，当选用含有亚硫酸氢钠的抗氧化剂时，每1mol亚硫酸氢钠折合1mol亚硫酸根离子；所述的pH调节剂，每1mol碳酸氢钠也折合成1mol碳酸根离子。

所述的硫酸庆大霉素注射液，其特征是所述的抗氧化剂优选焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠，所述的pH调节剂优选碳酸钠。

所述的pH调节剂的加入量以碳酸根离子含量计，与以抗亚硫酸根离子含量计的抗氧化剂的摩尔比优选为0.3～0.4∶1。

所述的硫酸庆大霉素注射液，更优选所述的抗氧化剂为焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠，所述的pH调节剂为碳酸钠，pH调节剂的加入量以碳酸根离子含量计，与以抗亚硫酸根离子含量计的抗氧化剂的摩尔比为0.3～0.4∶1。

所述的硫酸庆大霉素注射液，其pH范围为5.3-6.0，

所述的硫酸庆大霉素注射液，其特征在于按以下方法制备：

1)取处方量50-90％注射用水，加入抗氧化剂搅拌至完全溶解，备用；

2)将硫酸庆大霉素加至1)制得的备用溶液中，搅拌至完全溶解，加入pH调节剂，完全溶解

3)向2)制得的备用溶液中加入重量体积百分比0.1-0.3％药用炭，搅拌均匀；

4)过滤；

5)精滤，灌封；

6)高温灭菌，即得。

优选在配制和灌封时采用惰性气体保护，所述惰性气体选自氮气或二氧化碳中的一种或几种。

所述高温灭菌优选采用水浴或蒸汽灭菌法。灭菌温度选自100～115℃。

所述活性炭的重量体积百分比为活性炭重量与所配制注射液总体积之比。

我们意外的发现，与现有技术相比，本发明提供采用不加入羟基苯甲酸酯等抗菌防腐剂和EDTA等稳定剂的配方，得到的注射液在进行高温灭菌时的热稳定性与灭菌后的注射液存储时的含量稳定性更好，能够满足中国药典2010版的要求。特别的，当采用优选比例的抗氧化剂与pH调节剂时，得到的硫酸庆大霉素注射液在经过高温灭菌工艺后，不但有关物质含量基本不增加，在进行存储实验时也表现出了更好的稳定性，说明通过优选的抗氧化剂配比，在选取合适的pH值和避免可能产生的二氧化碳与庆大霉素游离碱形成杂质之间取得了平衡，与本发明提供的其他技术方案相比，也产生了显著的提高注射液存储时的含量稳定性的技术效果。

具体实施方式