[发明专利]一种贝美前列素滴眼剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及新的前列腺素类抗青光眼药物制剂，具体地说是一种含贝美前列素的滴眼剂及其制备方法。

背景技术

青光眼是一类眼内压(IOP)过高引起视神经损害的眼病，是全球第二大致盲眼病、不可逆性盲最主要的原因。

目前青光眼治疗旨在降低IOP，而高效、无副作用的新型药物前列腺素衍生物的问世，为青光眼患者带来了福音。前列腺素类药物以良好的降眼压效果和卓越的安全性而越来越受到患者的欢迎，目前国内已上市的前列腺素类药物包括：拉坦前列素、曲伏前列素和贝美前列素。

贝美前列素(Bimatoprost)是一种合成的前列腺素结构类似物，具有降低眼内压活性的活性。它的化学名称为：

(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2[(1E，3S)-3-羟基-5-苯基-1-戊烯基]环戊基]-5-N-乙基庚烯酰胺。

贝美前列素是第二代前列素类抗青光眼药物，在国外已成为一线抗青光眼制剂。与拉坦前列素和曲伏前列素不同，它是一种合成的前列酰胺，选择性地模拟了天然存在的前列酰胺的作用，具有双重降压机制，能通过增加房水经小梁网及葡萄巩膜两条外流途径降低眼压。国外临床研究显示，每天滴一次(晚上)贝美前列素，可以降低眼压7～8mmHg。首次滴用约4小时后眼压开始降低，约于8～12小时之内作用达到最大。国外已有文献报道贝美前列素的平均降眼压效果可达30％以上，与噻吗心安相比，降眼压作用具有显著差异。与拉坦前列素相比，无论是青光眼、正常眼压青光眼还是高眼压症患者，贝美前列素降眼压幅度更大；最新的国外研究显示：对于剥脱性青光眼的日间眼压控制，贝美前列素也比拉坦前列素具有更好的效果。与曲伏前列素相比，贝美前列素也提供了更好的降眼压效果，有更多的患者通过使用贝美前列素能达到较低的靶眼压。

贝美前列素的给药途径为滴眼给药，贝美前列素滴眼液于2006年在美国上市，商品名为Lumigan滴眼液，其公开的处方为贝美前列素0.03％，苯扎氯铵(防腐剂)0.005％，辅料为氯化钠、磷酸氢二钠、柠檬酸。如其附带的说明书所述，该市售滴眼液的PH为6.8-7.8，渗透压为290mOsmol/kg。

众所周知，滴眼液的配制过程一般为配液-过滤-灌装，其中过滤是0.22微米的无菌过滤，且是必须步骤。贝美前列素是难溶性药物，原有处方中的苯扎氯铵除作为防腐剂外，由于其本身也是一种表面活性剂，所以可以起到部分增溶的作用，但是该增溶作用对贝美前列素是远远不够的，因为贝美前列素在水中几乎不溶。因此在这种市售贝美前列素滴眼液的制备过程中十分容易被滤膜截留或吸附，导致过滤之后含量下降。解决上述问题的现有技术为根据过滤后的含量增加初始的投料量，如130％投料，过滤后得到100％含量的药液。

但是随之出现的问题是浪费原料。贝美前列素原料由于合成不易，十分昂贵，上万元一克，增加投料量会大大增加生产成本。同时贝美前列素的含水溶液也不稳定，特别是在对光照和热的环境下更加不稳定。贝美前列素的含水溶液随时间的推移会产生一定的降解杂质，降解杂质的存在会影响该制剂的毒理学特性。

因此，本领域中急需一种稳定性提高的贝美前列素滴眼剂，以及能够降低生产成本的贝美前列素滴眼剂的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种稳定的含贝美前列素的滴眼剂及其制备方法，以达到安全、有效治疗青光眼的目的。

为了达到上述目的，本发明的发明人经过大量研究发现，在贝美前列素眼用制剂中加入非离子表面活性剂可以大大提高其溶解性，能够解决制备过程中原料浪费的问题。同时，我们也发现，与公开的处方比较，加入非离子表面活性剂，提高了贝美前列素眼用制剂的稳定性。

加入非离子表面活性剂提高其溶解性的有益效果见实施例6。

加入非离子表面活性剂的提高了稳定性的有益效果见实施例7。

本发明一方面提供了一种含贝美前列素的眼用制剂组合物，所述组合物包括治疗有效量的贝美前列素、非离子表面活性剂和药学上可接受的载体。

本发明所述贝美前列素的用量为0.001-0.5％(w/v)，最好为0.03％(w/v)。

本发明所述非离子表面活性剂包括聚氧乙烯型非离子表面活性剂和多元醇型非离子表面活性剂，较好为聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚氧乙烯蓖麻油35、聚山梨酯80、聚乙二醇-硬脂酸酯及其组合。

在本发明的一个优选实例中，所述非离子表面活性剂的用量为0.001-10％(w/v)，较好为0.01-6％(w/v)。