[发明专利]盐酸奥普力农衍生物及其合成方法

说明书

技术领域

本发明属于属于化学医药领域，具体公开了一种盐酸奥普力农衍生物Ⅱ，即1,2-二氢-5-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-6-甲基-2-氧代-3-吡啶甲酸，及其合成方法，及用途。

背景技术

盐酸奥普力农是一种用于治疗急性心力衰竭症的药物。盐酸奥普力农选择性地阻碍环磷腺苷的特异磷酸二酯酶(PDE                                                )，增强心肌收缩力，扩张血管，从而达到治疗目的。

盐酸奥普力农衍生物Ⅱ的化学名为：1,2-二氢-5-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-6-甲基-2-氧代-3-吡啶甲酸，结构如下：

在进行盐酸奥普力农药物质量检测中发现，化合物Ⅱ作为杂质存在于盐酸奥普力农及制剂中。

    经过结构确认及质量分析验证，化合物Ⅱ是盐酸奥普力农合成过程中部分水解产生的杂质。

本领域的人都知道：合成出高纯度的已知杂质化合物，将该化合物作为对照品，用于可能含有该杂质的药物检测中，对于控制该药物的质量是十分必要的，但公开资料还没有化合物Ⅱ及其合成方法的相关报道。

因此，现在我们急需解决的问题是，如何合成化合物Ⅱ。

 

发明内容

我们在进行盐酸奥普力农原料药及制剂的质量检测过程中，发现盐酸奥普力农原料和制剂中均含有1个杂质，经仔细研究确定，惊奇发现该杂质为式Ⅱ所示化合物。

本发明公开了化合物Ⅱ，并提供了化合物Ⅱ的合成方法。

化合物Ⅱ可由奥普力农或者奥普力农盐酸盐在碱性条件下水解，再酸化后得到，合成路线如下：

反应溶剂为水或是水和有机溶剂。碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、氢化钠、碳酸氢钠，优选氢氧化钠。用氢氧化钠做碱性水解试剂，反应进度合适，产物收率较高。

与碱性水溶液配合使用的有机溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、丙酮等，优选甲醇。

化合物Ⅱ的合成方法为：

（1）在奥普力农或者奥普力农盐中加入碱，水，搅拌，加热反应；

（2）反应完成，加冰醋酸调节反应液至中性，冷至室温，析出固体，抽滤；

（3）干燥，得到衍生物Ⅱ。

其合成方法也可以是：

（1）在奥普力农或者奥普力农盐中加入碱，水和有机溶剂，搅拌，加热反应；

（2）反应完成，加冰醋酸调节反应液至中性，冷至室温，析出固体，抽滤；

（3）干燥，得到衍生物Ⅱ。

有机溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、丙酮等。优选甲醇。

水与有机溶剂的配比为1:0.1~1.0 。以1:0.4最好。

反应用碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、氢化钠、碳酸氢钠，优选氢氧化钠。

纯化方法可以简单重结晶，也可以用柱层析，或采用液相分离制备。重结晶溶剂可用甲醇、乙醇、异丙醇、水或甲醇水、乙醇水、异丙醇水等。也可采用柱层析或液相分离制备，其流动相为甲醇水或乙腈水或甲醇、乙腈水等度或梯度洗脱，接受产品流分，浓缩至干得产品。产品可根据需要选择精制方法，一般选用做标准品或对照品，纯度一般需要90%以上，更有选98%以上，最优选99%以上。我们研究表明，可得到纯度99%以上产品，完全可用来做质量研究。可用于药物质量控制中的杂质标准品或是杂质对照品。

我们研究表明，盐酸奥普力农原料药及制剂中杂质HPLC峰位与我们合成化合物Ⅱ液相保留时间一致，液质分子量一致，其化合物Ⅱ核磁数据归属合理。因此说明合成化合物Ⅱ为盐酸奥普力农原料药及制剂中的杂质，经液质联用确定，两者分子量一致。

化合物Ⅱ核磁共振氢谱数据：¹H NMR（CDCl₃）:δ2.39（3H）,7.26-7.29（1H）,7.61-7.64（2H）,7.95（1H）,8.19（1H）,8.65（1H）

    因此说明，我们所合成的化合物Ⅱ即为盐酸奥普力农及其制剂中存在的杂质。

具体实施方式

实施例1 化合物的合成方法1