[发明专利]β-蒿甲醚多晶型物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体地，涉及β-蒿甲醚多晶型物及其制备方法。

背景技术

疟疾是当今世界发病率最高、危害最重的蚊媒传染病，尤其是恶性疟，至今仍威胁着热带、亚热带国家居民的健康。自20世纪60年代发现恶性疟原虫对抗疟药氯喹产生抗药性至今，抗药性恶性疟原虫已遍布于全球的恶性疟流行区，且抗药性强度不断增强。

蒿甲醚对疟原虫红内期有强大且迅速的杀灭作用，能迅速控制其临床发作及症状。目前蒿甲醚的作用机制，主要是干扰疟原虫的表膜-线粒体功能，影响疟原虫红内期的超微结构，阻断疟原虫的营养摄取，使原虫损失大量胞浆和营养物质而迅速死亡。

蒿甲醚是青蒿素的衍生物，是由我国自主研发的抗疟疾特效药，且其在中国传统中药学的基础上发明的制剂复方蒿甲醚已经在国际上获得广泛认可，在全球79个国家获得药物销售注册，2002年列入WHO基本药物核心目录，截至2005年底已被26个亚非国家指定为疟疾治疗一线用药。

蒿甲醚有α-蒿甲醚和β-蒿甲醚两个差向异构体，具有抗疟活性的主要是β-蒿甲醚。HermanJ.C.Yeh,Arnold Brossi..Xuan-de Luo等在Helvetica Chimica Acta,67,(1984),1515-1522中报道了β-蒿甲醚A型单晶的结构数据，该文献只报道了培养A型单晶的溶剂为己烷，没有报道适合工业化生产的制备方法。

陈亮维等在中国医药工业杂志，2000，31(10)，450~453中报道了β-蒿甲醚存在A型和B型两种晶型，并报道了A型结晶具有如下特征峰2θ值：9.69°、10.20°、10.96°、11.31°、13.90°、14.20°、17.06°、17.77°、18.62°、19.43°、20.00°和20.37°，也没有报道A型晶体的制备方法。

现有的两种晶体中，A型结晶的稳定性好，但目前市场上的β-蒿甲醚产品都是A型结晶和B型结晶的混晶，没有很纯的A型结晶产品。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种适合工业化生产的、高纯度的β-蒿甲醚A型多晶型物的制备方法。

本发明的另一目的在于提供一种β-蒿甲醚的新型多晶型物及其制备方法。

在本发明第一方面中，提供了一种β-蒿甲醚A型多晶型物的制备方法，包括步骤：

(1)提供一含β-蒿甲醚的溶液，所述溶液的溶剂选自下组：C_1~3的醇、丙酮、或其组合；

(2)将水以0.1~5升/分钟的速度加入到步骤(1)的溶液中，进行析晶，从而得到β-蒿甲醚A型多晶型物，所述的速度按步骤(1)的溶液体积为50～100升计算。

在另一优选例中，所述的速度按步骤(1)的溶液体积为100升计算。

在另一优选例中，在步骤(2)中，所述的速度为0.5~2.5升/分钟。

在另一优选例中，所述步骤(1)为：将β-蒿甲醚溶解于选自下组的有机溶剂：C_1~3的醇、丙酮、或其组合，形成所述的β-蒿甲醚的溶液。

在另一优选例中，所述的步骤(1)在15~25℃下进行。

在另一优选例中，在步骤(2)中，所述的析晶在5~15℃下进行。

在另一优选例中，在步骤(2)中，在析晶之后还包括分离步骤和干燥步骤。

在另一优选例中，所述的分离包括过滤。

在另一优选例中，所述方法包括步骤：

(i)在15~25℃下，将β-蒿甲醚溶解于选自下组的有机溶剂：C_1~3的醇、丙酮、或其组合，并搅拌0.5~2小时，形成一含β-蒿甲醚的溶液；

(ii)按步骤(i)的溶液体积为50～100升（优选100升）计算，将水以0.5~2.5升/分钟的速度加入到步骤(i)得到的溶液中，在5~15℃下析晶1~6小时后，过滤，收集固体；

(iii)在25~35℃下，干燥步骤(ii)得到的固体，从而得到β-蒿甲醚A型多晶型物。

在本发明第二方面中，提供了β-蒿甲醚C型多晶型物，该多晶型物的X射线粉末衍射图谱包括选自以下的3个或3个以上的2θ值：9.89±0.20°、12.23±0.20°、12.84±0.20°、17.44±0.20°、18.17±0.20°和19.80±0.20°。

在另一优选例中，所述的X射线粉末衍射图谱基本如图4所示。

在另一优选例中，差示扫描量热法分析图谱在88~90℃有特征吸热峰。

在另一优选例中，所述的差示扫描量热法分析图谱基本如图5所示。