[发明专利]干扰素在治疗/预防对常规抗肿瘤疗法有抗性的肿瘤中的用途及相关的产品和方法

说明书

技术领域

本发明涉及肿瘤（特别是癌症）的治疗和预防，具体而言，本发明提供了干扰素(IFN)在治疗和/或预防对于常规抗肿瘤疗法有抗性的肿瘤中的用途和/或其与其它抗肿瘤疗法联合应用的用途，以及相关的产品和方法。 

背景技术

许多常规使用的癌症疗法对于癌细胞的细胞毒性是通过诱导致死的DNA损伤而产生的。这些常用的癌症疗法为，例如放射疗法(RT)、某些化学疗法（例如使用针对肿瘤细胞的抗体）等。然而，人们发现许多肿瘤对于这些常规的抗肿瘤疗法没有响应或响应不佳。目前，仍然缺乏有效的手段来治疗/预防对于常规的抗肿瘤疗法（例如放射疗法、化学疗法等）有抗性的肿瘤。 

I型干扰素是细胞因子的家族，其通常以在抗病毒应答中的功能而被人们所熟知。然而，在肿瘤系统中，I型IFN的功能是被较少研究和表征的。一些证据显示，I型IFN可能在控制肿瘤生长方面起某些作用。特别地，利用IFN-α/β中和抗血清的早期研究显示出，I型IFN可限制可移植性肿瘤的生长(Gresser等人，1983)。此外，在数种协同的可移植肿瘤模型（包括B16黑素瘤）中显示，完全缺失I型IFN信号传导引起了更快的肿瘤生长和增加的死亡率(Picaud等人，2002)。这些研究表明了I型IFN的重要性，然而，并没有人研究过I型IFN对于肿瘤生长的抑制是否是免疫介导的。最近，显示了内源性I型IFN的产生在肿瘤免疫编辑中起关键性作用，并且这种作用不同于被很好地表征的、II型IFN(IFNγ)在对于肿瘤的免疫应答中的作用 (Dunn等人，2005;Dunn等人，2006)。与I型IFN在介导对于可移植性肿瘤的“天然”免疫中所显现的作用相反，对于I型IFN在已建立的肿瘤（例如癌症）的治疗中的作用所知甚少，特别是那些被显示诱导肿瘤特异性的适应性免疫应答的治疗（例如局部烧灼辐射或某些化学疗法）(Ma等人，2010)。 

癌症免疫编辑是这样的过程，其中免疫系统抑制肿瘤生长并塑造肿瘤免疫原性。最近的研究显示出，需要I型IFN来引起抗肿瘤应答并且在癌症免疫编辑的过程中，I型IFN的作用在时间上区别于II型IFN(即IFN-γ)的作用。在淋巴细胞介导的肿瘤排斥中，树突细胞（DC），特别是CD8α(+)DC，是内源性I型IFN的功能相关靶标(Diamond等人，2011)。响应于生长中的肿瘤，常常发生自发的T细胞引发。然而，未确定促进天然抗肿瘤T细胞应答的内在免疫机制。在人转移性黑素瘤中，转移性肿瘤组织中的I型干扰素(IFN)的转录特征谱和T细胞标记物之间存在关联。在小鼠中，肿瘤移植后，IFN-β由CD11c(+)细胞产生，而肿瘤诱导的T细胞引发在缺少IFN-α/βR或Stat1的小鼠中是有缺陷的。因此，宿主I型IFN通过在CD8α(+)DC上的信号传导而对生长的肿瘤的内在免疫识别是关键性的(Fuertes等人，2011)。 

因此，迄今为止，人们仍然不清楚对于已产生并建立的肿瘤而言，如何能够克服肿瘤对于目前的常规的抗肿瘤疗法(例如放射疗法)的抗性。 

发明内容

如上文所讨论的，许多常规使用的抗肿瘤疗法对于癌细胞的细胞毒性是通过诱导致死的DNA损伤而产生的。本发明的发明人发现，过量的宿主DNA可以诱导IFN的产生，其激发内在免疫以及适应性免疫的级联，从而使肿瘤消退。在缺乏IFN或与其相关的信号传导的肿瘤细胞或肿瘤中（或者宿主中），使肿瘤消退所需的免疫级联不能产生，从而产生了对于常规抗肿瘤免疫疗法的抗性。因此，本申请中描述了干扰素（例如 I型干扰素(IFN)）在局部肿瘤控制中的关键作用，特别是当将其与常规抗肿瘤疗法联合施用时，可产生协同效应而强化所述常规抗肿瘤疗法的效果或治疗和/或预防肿瘤对于所述常规疗法的抗性。本发明的发明人还发现，需要IFN来交叉引发T细胞，从而可通过施用IFN来使对于常规放射疗法或化学疗法有抗性的肿瘤消退。利用腺病毒介导的IFN-β的表达，发明人表明了将外源I型IFN(例如IFN-β)递送到肿瘤组织中也足以选择性地扩增抗原特异性T细胞，这引起肿瘤完全消退。申请人现在还进一步开发了基于抗体的系统，来将I型IFN靶向递送到肿瘤组织中，这从而引起内在免疫和适应性免疫的级联，以攻击所述肿瘤。