[发明专利]一种噻唑类化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学合成领域，具体涉及到一种噻唑类化合物及其制备方法。

背景技术

糖尿病是患者自身胰岛素控制血糖水平能力受损的疾病。胰岛素是人体胰腺B细胞分泌的身体内唯一的降血糖激素。依据糖尿病的发病机理，可将糖尿病分为重症糖尿病（IDDM,I型）和非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM,II型）。其中，I型糖尿病多发生于青少年，因胰岛素分泌缺乏，依赖外源性胰岛素补充以维持生命；II型糖尿病是指体内外周组织如肌肉，脂肪对胰岛素促进葡萄糖的吸收、转化和利用发生了抵抗而引起的血糖浓度升高的疾病。对于I型胰岛素缺乏的糖尿病患者可采用注射胰岛素来进行治疗，而对于II型糖尿病患者可经过饮食控制或口服降血糖药物来治疗疾病。

目前口服降血糖类药物主要有磺酰脲类或二甲双胍类药物、胰岛素致敏剂等。其中磺酰脲类和二甲双胍类药物，副作用较明显，包括肝肾毒性，易诱发低血糖，体重增加等。胰岛素致敏剂主要是通过增加肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性而发挥降低血糖的功能。该类药物的作用机制可能与过氧化物酶体增殖活化受体（PPAR’s）有关，该类物质被结合后可刺激某些基因的转录，控制血糖的生成、转运和利用。PPAR’s具有以下不同的亚型PPARα、PPARβ（也称作PPARδ）和PPARγ。PPARγ被激活后有降糖的作用，PPARα被激活后有抗脂血异常的作用。但是目前的胰岛素致敏剂类药物中多为噻唑烷二酮的衍生物，而这些化合物存在各种副作用，因此需要新的，疗效好的药物。

由于本发明化合物可以同时有效地结合PPARα和/或PPARγ并激活它们。因此，这类化合物激活了PPARγ介导的降糖（anti-gylcemic）作用和PPARα介导的调节血脂异常（anti-dyslipidemic）作用，使得本发明的新化合物优于本领域已知的化合物。这类化合物可以通过调节PPARα和/或PPARγ的活性来治疗II型糖尿病的各种症状，所以预计它们与本领域中已知的化合物相比具有增强的治疗潜能。此外，这类化合物还可以降低LDL胆固醇、降血压并具有抗动脉粥样硬化作用。

发明内容

本发明的一个目的在于公开了一类新型的噻唑类化合物。

本发明具体涉及式（I）结构的化合物：

其中，R¹是C₁-C₆烷基或是环烷基；R²是氢或芳香基。

其中，R¹是丙基、环丙基或环己基，R²是氢或苯基。

本发明涉及的具有式I结构的化合物，其中部分化合物为：

(S)-2-乙氧基-3-(4-((2-(2-丙基噻唑-4-基)乙基)硫代)苯并[b]噻吩-7-基)丙酸；(S)-3-(4-((2-(2-环丙基噻唑-4-基)乙基)硫代)苯并[b]噻吩-7-基)-2-乙氧基-丙酸；

(S)-2-乙氧基-3-(4-((2-(5-苯基-2-丙基噻唑-4-基)乙基)硫代)苯并[b]噻吩-7-基)丙酸；(S)-3-(4-((2-(2-环己基-5-苯基噻唑-4-基)乙基)硫代)苯并[b]噻吩-7-基)-2-乙氧基-丙酸。

本发明另一个目的在于提供了一种噻唑了化合物的制备方法，其制备路线如下；式I化合物的制备路线：

具体制备步骤包括：4-羟基苯并噻吩在碱性条件下与二甲氨基硫代甲酰氯反应得到中间体II，中间体II在高温下发生重排得到中间体III，中间体III水解后得到中间体IV，中间体IV与中间体V（由硫代酰胺与1-R²取代的-1,4-二溴丁酮反应制得）反应得到中间体VI，中间体VI在正丁基锂的作用下与DMF反应得到中间体VII，中间体VII在二丁基三氟甲磺酸酯的作用下与手性助剂噁唑啉酮反应得到中间体VIII，中间体VIII在三氟乙酸和三乙基硅烷的作用下脱羟基后得到中间体IX，中间体IX与甲醇钠反应得到中间体X，中间体X经碱性水解后得到式I化合物。

通过自发性ZDF大鼠模型的降糖作用试验研究，本发明化合物显示出了良好的降糖作用，可作为制备治疗由PPARα和/或PPARγ激动剂调节的疾病，特别是制备治疗糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病方面的用途。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。

实施例中室温是指10至25摄氏度的环境温度。