[发明专利]一种5-溴噻唑-4-甲酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种5-溴噻唑-4-甲酸的合成工艺技术改进，属医药生物化工技术领域。还涉及通过该法得到的某些中间体。

背景技术

5-溴噻唑-4-甲酸为灰白色固体，是一种重要的生物医药化工中间体。

5-溴噻唑-4-甲酸的制备，是以2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯为起始原料，2-位上溴，重氮化脱氨基，再水解得到目标化合物。

发明内容

本发明主要对原工艺路线改进，使每步反应操作可控易操作，利于放大生产，并提高收率。 

本发明提供式（4）化合物                                                。

本发明还提供由式（3）化合物

氨化制备式（4）化合物的方法

该方法是由5- 溴噻唑-4-甲酸甲酯用碱水解获得5-溴噻唑-4-甲酸，水解所用碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾，优选氢氧化钠；反应溶剂包括但不限于甲醇、乙醇和水，优选水；反应温度0~100度，优选100度左右；反应时间1~24小时，优选2~3小时。

本发明提供由式（2）化合物

制备式（3）化合物的方法

2-氨基-5-溴噻唑-4-甲酸甲酯溶于N,N-二甲基甲酰胺，滴加亚硝酸叔丁酯脱氨基得5- 溴噻唑-4-甲酸甲酯，反应溶剂包括但不限于乙腈、二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺，优选N，N-二甲基甲酰胺；重氮化试剂包括但不限于亚硝酸叔丁酯和亚硝酸异戊酯等，优选亚硝酸叔丁酯和亚硝酸异戊酯；反应温度0~100度，优选60~70度；反应时间0.5~12小时，优选0.5~1小时。

本发明提供由式（1）化合物

制备式（2）化合物的方法

2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯加入冰醋酸，滴加溴素，2-位上溴得到2-氨基-5-溴噻唑-4-甲酸甲酯，反应溶剂包括但不限于二氯甲烷、氯仿、乙腈、醋酸、苯、甲苯和水，优选醋酸；提供溴的试剂为N-溴代丁二酰亚胺和溴素，优选溴素；反应温度0~120度，优选50~60度；反应时间0.5~16小时，优选1~2小时。

具体实施方式

实施例1

120克2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯溶于500毫升冰醋酸加热至50~60度，146克溴素与50毫升冰醋酸混合，滴加到起始原料的冰醋酸溶液中。滴加完毕，在50~60度搅拌1~2小时。减压浓缩蒸去大部分冰醋酸，加入冰水，饱和碳酸钠调pH~7,过滤，获得140克2-氨基-5-溴噻唑-4-甲酸甲酯。

实施例2

氮气保护下，100克2-氨基-5-溴噻唑-4-甲酸甲酯溶于500毫升N，N-二甲基甲酰胺，加热至60~70度，86克亚硝酸叔丁酯溶于250毫升N，N-二甲基甲酰胺，滴加至上述溶液中，保温搅拌1~2小时。冷却至室温，乙酸乙酯稀释，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化得67克5- 溴噻唑-4-甲酸甲酯。

实施例3

16克氢氧化钠加入200毫升水，加入45克5- 溴噻唑-4-甲酸甲酯，加热回流2小时。冷却至室温，冰水浴下，用盐酸调pH~7,析出固体。过滤，获得32克目标化合物5-溴噻唑-4-甲酸。