[发明专利]阿戈美拉汀甲磺酸复合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种阿戈美拉汀甲磺酸复合物及其制备方法，以及包含阿戈美拉汀甲磺酸复合物的药物组分。

背景技术

阿戈美拉汀，其英文名为Agomelatine，化学名称为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，CAS号：[138112-76-2]，分子式：C₁₅H₁₇NO₂，分子量：243.31。结构式： 

（II）。

阿戈美拉汀是法国Servier公司研发的褪黑激素激动剂，兼有拮抗5HT2C受体的作用，商品名为Valdoxan。它是第一个褪黑激素类抗抑郁药，能有效治疗抑郁症，改善睡眠参数，不影响性功能。

关于阿戈美拉汀的晶型的报道，在EP0447285、CN200510071611.6、CN200610108396.7、CN200610108394.8、CN200610108395.2及CN200910047399.2等专利中均有公开，但是阿戈美拉汀相关酸根盐类复合物的报道，只有在CN201010126254.x公开了阿戈美拉汀氯化氢水合物及其制备方法；CN201010126263.9公开了阿戈美拉汀溴化氢水合物及其制备方法；CN201010187158.6公开了阿戈美拉汀醋酸溶剂化物，其余盐类复合物均无报道。

鉴于阿戈美拉汀的药学价值，获得产品稳定性好、纯度高、具有确定晶型且重现性好、适合成品药物制剂使用的化合物是相当重要的。

发明内容

本发明旨在提供一种阿戈美拉汀的甲磺酸复合物，该类复合物稳定性好、纯度高、具有特定的晶型且制备工艺重现性好，有利于阿戈美拉汀做成药物制剂的实际使用。

本发明的发明人为了获得阿戈美拉汀新的酸根盐类复合物进行了大量试验，发现阿戈美拉汀化合物能和甲磺酸进行反应，生成稳定的复合物，复合物的晶型较稳定且制备重现性好，其物理化学性质能满足药物制剂的需要。深入研究发现，复合物的晶型主要有A和B两种。

本发明提供的阿戈美拉汀甲磺酸复合物，如下式（I）所示：

   （I）。

本发明的另一目的是提供上述阿戈美拉汀甲磺酸复合物晶型A的制备方法，该方法是将阿戈美拉汀与甲磺酸反应形成复合物。具体步骤为：将阿戈美拉汀溶解于有机溶剂，然后加入甲磺酸，反应结晶析出得产物，再将结晶产物洗涤、干燥；或者将阿戈美拉汀溶解于有机溶剂，然后加入甲磺酸，再加入另外一种不良溶剂，反应结晶析出得产物，再将结晶产物洗涤、干燥。

也可将阿戈美拉汀加入到含甲磺酸的有机溶剂中，反应结晶析出得产物，再将结晶产物洗涤、干燥。

本制备方法的反应温度可以是本领域反应时的常见温度，只要低于制备过程中所使用的有机溶剂的沸点即可，但为了得到更好的结晶及提高反应收率，我们选择的反应温度为35℃或以下，一般选择在20℃以下，最好在0℃~20℃。

上述阿戈美拉汀甲磺酸复合物的制备方法，其有机溶剂的选择需要兼能够溶解反应原料阿戈美拉汀及甲磺酸，又能使阿戈美拉汀甲磺酸复合物析出。根据此原则确定有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、丙酮、甲基异丁基酮、C1~C4醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙腈等常用的有机溶剂，优选乙酸乙酯、乙酸异丙酯；所谓“不良溶剂”系指产物阿戈美拉汀甲磺酸复合物在其中溶解性差，可使用的“不良溶剂”为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲基异丁基酮等，优选为乙酸乙酯、乙酸异丙酯。

 上述阿戈美拉汀甲磺酸复合物晶体的晶型A的X-射线粉末衍射值，以布拉格2θ角(Bragg 2-Theta)、晶面间距(Interplanar spacing, d)、相对强度(Relative intensity, I)表征如下： （附图1）