[发明专利]一种2,3‑脱氢水飞蓟宾衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及水飞蓟宾的结构衍生物，特别是涉及在2,3-脱氢水飞蓟宾相关结构母核芳环上引入含氮的氨基侧链和它们的盐，其制备方法及用于抗肿瘤等方面的用途。

背景技术

水飞蓟素 (silymarin) 为菊科草本植物水飞蓟的果实或种子中分离得到的一种黄酮木脂素类化合物，主要由水飞蓟宾 (silibinin, silybin)、异水飞蓟宾 (isosilybin)、水飞蓟宁 (silydianin)和水飞蓟亭 (silychristin) 等7 种化合物组成。在水飞蓟素中，水飞蓟宾含量最高，是主要活性成分。天然的水飞蓟宾是由等量的两种立体异构体水飞蓟宾 A (2R, 3R, 10R, 11R) 和水飞蓟宾B (2R, 3R, 10S, 11S)所组成的混合物。水飞蓟宾有广泛的生物活性，如清除活性氧、抗脂质过氧化作用、预防和治疗心血管疾病、预防脑缺血、抑制前列腺癌、肺癌、结肠癌、膀胱癌等癌症的作用，但水飞蓟宾水溶性差，生物利用度低，致使它在药品领域中的应用受到限制。

水飞蓟宾A水飞蓟宾B

水飞蓟宾对乳腺癌、肺癌、结肠癌、膀胱癌、前列腺癌、肾癌、胰腺癌、肝癌等癌症有明显的抑制作用，且呈剂量和时间依赖性。

在人前列腺癌PC3细胞中，水飞蓟宾在50-100 ug/ml的浓度下能抑制细胞增殖、诱导细胞死亡和引起G1期和G2-M期细胞周期阻滞，呈剂量和时间依赖性（Deep, G. etc Oncogene . 2006, 25(7): 1053–1069）。

水飞蓟宾能有效地抑制肾癌Caki-1细胞生长，呈时间和剂量依赖性。当水飞蓟宾的剂量是50 uM、100 uM和200 uM时，在含有血清的培养基，作用24小时，Caki-1细胞有2-18%的抑制(P < 0.05)；而在不含血清的培养基，作用24h，Caki-1细胞有4-39 %的抑制(P < 0.05) （Li, L. etc Cancer Letters. 2008, 272(1): 61–69）。

水飞蓟宾能有效的抑制胰腺癌AsPC-1, BxPC-3 和Panc-1细胞的增殖，并诱导其凋亡，水飞蓟宾在100 μM的浓度下，处理胰腺癌AsPC-1, BxPC-3 和Panc-1细胞24小时，凋亡的比例分别为13.24 %、7.02 %和6.03 %（Ge, Y.K. etc International Journal of Molecular Sciences. 2011, 12 (8): 4861-4871）。

水飞蓟宾呈剂量依赖性地抑制肝癌细胞（Hep3B）增殖。与对照组相比，水飞蓟宾作用8小时，在100 μM、250 μM 和500 μM的浓度下，分别抑制25 %、45 %和72 %（García-Maceira, P. etc Oncogene. 2009, 28(3): 313–324）。