[发明专利]制备核苷化合物的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体地，涉及制备核苷类似物的方法，更具体地，涉及拉米夫定或恩曲他滨的制备方法。 

背景技术

拉米夫定（Lamivudine、3TC）商品名:贺普丁，化学名称：(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮，结构式如下： 

拉米夫定是葛兰素公司开发的核苷类抗病毒药，对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒(HBV)有较强的抑制作用，同时使血清转氨酶降至正常，长期使用可显著改善肝脏坏死炎症性改变，并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。 

恩曲他滨是由Triangle公司研制的核苷类抗病毒药，其结构式如下： 

文献报道制备拉米夫定或恩曲他滨的方法有很多种。 

目前在工业生产中广泛运用的有WO9529174公开的合成路线一。 

路线一 

路线一中第四步还原反应，反应体系含水较多，且反应选择性很差，过程中产生杂质较多，目标产物的纯度不高，无法从水中直接析出，且缓冲体系引入了大量无机盐，产物需与水杨酸反应生成相应的水不溶性盐，分离得到高光学纯度的拉米夫定水杨酸盐，然后再用三乙胺碱解，才能得到较高纯度的拉米夫定。 

CN101597281A报道的还原反应没有添加催化剂和缓冲溶液，合成路线如下路线二所示： 

路线二 

路线二中，合成CME的糖基化反应结束后，需先用成盐沉淀法进行纯化，然后再用碳酸氢钠碱解得到较纯的CME后，再进行下一步的还原反应，才能通 过简单地后处理得到较纯的拉米夫定。路线二与路线一相比，步骤一样长，路线二只是将成盐-沉淀法用到了糖基化反应的后处理中，路线一的成盐-沉淀法是用在还原反应的后处理中。反应后经后处理得到的拉米夫定精制品，收率仅有70.3%，且没有报道产品纯度。 

因此，急需开发一种合成简便、后处理简单有效的核苷类似物的制备方法。 

发明内容

本发明的目的之一是提供一种简便地核苷类似物的制备方法，所述方法还原反应的选择性很高，从而显著降低产品纯化步骤的复杂性。 

在本发明第一方面中，提供了一种式I化合物的制备方法，包括步骤： 

(a)在甲醇中，存在还原剂时，将式II化合物进行还原反应，从而得到含式I化合物的反应混合物； 

其中，所述的反应混合物中，如式2所示的杂质与式I化合物的含量之比≤1/60，优选≤1/90，更优选≤1/95； 

上述各式中，R为氢或氟；以及 

(b)从所述反应混合物中分离或纯化式I化合物。 

在另一优选例中，所述反应体系中，还可以有水存在。 

在另一优选例中，所述还原剂包括：NaBH₄和/或KBH₄。 

在另一优选例中，所述方法制得的式I化合物，其纯度≥99.0%；优选≥99.5%。 

在另一优选例中，所述的步骤(a)，还包括以下还原剂处理步骤： 

1）用酸将还原反应结束后的反应混合物调节pH值至4-6；和 

2）用碱将前一步骤得到的混合物调节pH值至7-8。 

在另一优选例中，所述的酸包括：硫酸、盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、醋 酸、或其组合；较佳地，所述的酸包括：硫酸或盐酸；更佳地为浓度为5-20wt%的硫酸或盐酸水溶液。 

在另一优选例中，所述的碱包括：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、或其组合；较佳地所述的无机碱包括：氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、或其组合；更佳地所述的碱包括：浓度为5-15wt%的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。 

在另一优选例中，所述还原剂处理步骤之后，还包括以下无机盐去除步骤： 

3）过滤前一步骤得到的混合物，浓缩滤液，从而得到含式I化合物的浓缩物。 

在另一优选例中，所述无机盐去除步骤之后，还包括以下薄荷醇去除步骤： 

A）将前一步骤得到的含式I化合物的浓缩物用2-5倍量（体积/浓缩物重量比）的水进行重结晶，去除析出的薄荷醇；或