[发明专利]香豆素衍生物的制备及其在防治脑部重大疾病中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及香豆素类衍生物，以及该类化合物的一种新的医药用途，尤其在预防和治疗脑卒中、痴呆、帕金森氏症、抑郁等脑部神经、精神疾病中的应用；属于医药技术领域。

背景技术

随着现代社会的飞速发展，生活、工作节奏的加快，加之社会人口的日趋老龄化，脑部重大疾病包括神经系统疾病和精神障碍疾病（尤其是脑卒中、痴呆、帕金森、抑郁等）已经严重危害到人类的健康，不仅降低患者的生活质量，而且给患者家庭带来沉重的经济负担，亦将成为严重的社会问题。

现代医学认为神经元的异常损伤、丢失是脑卒中、痴呆、帕金森、抑郁等脑部重大疾病的共同病理特征，通过减少神经元的丢失数量或延缓神经功能衰减的速度，以及促进神经元的再生恢复神经功能是防治脑部疾病的重要策略。目前临床应用的神经保护剂有钙通道阻滞剂，如尼莫地平已广泛应用于缺血性脑血管病的治疗；NMDA受体拮抗剂，如美金刚批准应用于阿尔茨海默病的治疗；神经营养因子，如重组NGF、BDNF等；改善脑能量代谢药物如吡拉西坦、二氢麦角碱等；自由基清除剂如生育酚、依达拉奉等以及神经节苷脂类药物。此外，其它一些抗神经、精神系统疾病药物也可通过不同机制对神经元产生保护作用。虽然临床上使用的药物种类繁多，但由于存在或疗效不够好，或有较严重的副作用问题而限制了应用。因此开发有效治疗脑部重大疾病的药物具有良好的社会效应和经济效益。

目前越来越多的证据表明，神经炎症、小胶质细胞的激活与神经、精神系统疾病密切相关。尽管还不清楚神经炎症过程的实质及其影响疾病进程的机制，但现已发现许多急、慢性神经变性、精神障碍疾病均与神经炎症的参与密切相关。小胶质细胞是中枢神经系统中的主要吞噬细胞，是神经炎症的主要参与者。在健康的脑中，静息状态的小胶质细胞发挥正常吞噬功能；当小胶质细胞被中度激活时，它能清除过多的神经毒素、死亡细胞及细胞碎片，维持中枢神经系统的稳态；当小胶质细胞被持续激活时，它可与MCP-1等化学因子结合，继而与神经元结合，在炎症、创伤、缺血及中枢神经系统的变性疾病、精神障碍性疾病中发挥作用。随着人们对小胶质细胞在中枢神经系统中重要地位的认识，以小胶质细胞为靶标，通过调控小胶质细胞来减轻神经元的损伤已成为新药研发方向之一。

香豆素是广泛存在于自然界中的一种内酯类化合物，在芸香科和伞形科植物中存在最多，其次是豆科、兰科、木樨科、茄科和菊科植物，少数来自微生物。香豆素及其衍生物具有明显的生物活性，对人体具有抗氧化、降血糖、抗骨质疏松、抗高血压、抗凝血、抗菌、抗癌等多种药理作用；最近研究发现，香豆素及其衍生物还具有神经保护、抗高尿酸血症、保肝等生物活性。其中抗凝血作用的研究最为成熟，在治疗血拴方面，临床用药有苄丙酮香豆素(华法令)、醋硝香豆素、新抗凝(sintrom)和双香豆素。本发明人研究发现，一些哌嗪香豆素能够抑制趋化素样因子1（CKLF1）与其受体CCR4的相互作用。

发明内容

本发明涉及一些香豆素衍生物，该衍生物是采用多种神经细胞损伤模型，筛选出的具有神经保护作用的化合物。本发明还涉及使用该化合物防治重大脑疾病，特别是与神经元损伤、神经炎症相关疾病例如帕金森氏症、痴呆、脑缺血、抑郁等。

具体而言本发明涉及一些香豆素衍生物结构如下：

本发明化合物药学可接受盐，是指分子中的氨基与无机酸或有机酸形成的酸加成盐。在此，无机酸包括硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、硝酸、亚硫酸、戊酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水杨酸、苯甲酸等；有机酸包括甲酸、乙酸、丙二酸、乳酸、肉桂酸、琥珀酸、草酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、磺酸等。本发明中对于药学可接受盐不加限制。

本发明第二方面提供了这类化合物的制备方法，具有上述新化合物可以通过以下反应式合成：

反应式1:

反应式2：

反应式3：

反应式4：

反应式5：

反应式6：

反应式7：

反应式8：