[发明专利]一种丙叉克林霉素的合成方法

说明书

（一）技术领域

本发明涉及一种合成丙叉克林霉素的新路线，属于药物合成领域。

（二）背景技术

克林霉素磷酸酯（Clindamycin phosphate）作为克林霉素的酯化物，具有良好的脂溶性和渗透性，水解为克林霉素后大部分被吸收，几乎很少从尿中排出，比盐酸克林霉素的生物利用度高，适用于敏感细菌所致的各种感染，尤其对骨髓炎和各种厌氧菌引起的感染效果明显。克林霉素磷酸酯肌注无痛感，深受患者青睐，近年来引起市场热销。传统的克林霉素磷酸酯合成由克林霉素经过羟基保护-磷酸酯化-水解脱保护等工艺组成，克林霉素经过羟基保护后的产品即是丙叉克林霉素。因此，丙叉克林霉素是合成克林霉素磷酸酯的关键中间体。

丙叉克林霉素，分子式：C₂₁H₃₇ClN₂O₅S，分子量：464.5，结构式为：

在1993年美国专利US5182374中报道了以克林霉素游离碱为原料，2,2-二甲氧基丙烷为羟基保护试剂，对甲苯磺酸为催化剂合成丙叉克林霉素的工艺。其摩尔配比克林霉素游离碱/2,2-二甲氧基丙烷/对甲苯磺酸为1∶82∶1.5，摩尔收率80.6%，这条路线的缺点是原料及催化剂用量大，收率低，生产成本高。

在2010年中国专利CN101891779A中报道了以盐酸克林霉素醇化物为原料，丙酮为羟基保护试剂和溶剂，三氯氧磷为催化剂和脱水剂合成丙叉克林霉素的工艺。其摩尔配比盐酸克林霉素醇化物/丙酮/三氯氧磷为1∶23.5～32.0∶1.8～2.4，摩尔收率95%。这条反应路线收率高，原料成本低，它的缺点是使用大量的三氯氧磷，三氯氧磷毒性大，污染严重，环保压力大。随着原料药市场竞争的加剧和质量标准的提高，开展丙叉克林霉素合成新工艺的研究，对提高产品质量，保证用药安全、降低生产成本，参与国际市场竞争具有重要的实际意义。

（三）发明内容

本发明的目的是提供一种生产安全可靠、反应收率高、成本低、三废少的丙叉克林霉素的合成新方法。

本发明采用的技术方案如下：

一种式（Ⅰ）所示的丙叉克林霉素的合成方法，所述方法为：式（Ⅱ）所示的盐酸克林霉素醇化物和羟基保护试剂在有机溶剂中，以三氟甲磺酸盐类为催化剂，进行羟基保护反应，制得（Ⅰ）所示的3,4-氧代-异亚丙基克林霉素（丙叉克林霉素）；所述的盐酸克林霉素醇化物与羟基保护试剂的物质的量之比为1∶1～6；

所述的羟基保护试剂为2,2-二甲氧基丙烷或原甲酸三乙酯；

所述的催化剂为三氟甲磺酸N-甲基苯胺盐、三氟甲磺酸二苯胺盐、三氟甲磺酸苯胺盐或三氟甲磺酸3,5-二氟苯胺盐。

本发明所述三氟甲磺酸盐类催化剂可按以下方法制得：在甲苯溶剂中，苯胺类化合物与三氟甲磺酸以物质的量比为1∶1混合，冰浴下搅拌反应0.5~1h，析出固体，抽滤，滤饼干燥得三氟甲磺酸盐类催化剂，所述苯胺类化合物为N-甲基苯胺、二苯胺、苯胺或3,5-二氟苯胺。这是本领域技术人员公知的制备方法。

所述反应方程式如下所示：

所述的盐酸克林霉素醇化物与羟基保护试剂的物质的量之比优选为1∶2～5。

所述的盐酸克林霉素醇化物与催化剂的物质的量之比为1∶0.03～0.5，优选为1∶0.05～0.3。

所述的羟基保护反应的反应温度为0～80℃，优选10～60℃，最优选10~50℃。

所述的有机溶剂优选为丙酮。

所述有机溶剂的用量通常以盐酸克林霉素醇化物的质量计为5~20mL/g。

具体的，优选所述的方法按照以下步骤进行：催化剂溶于丙酮中，再加入式（Ⅱ）所示的盐酸克林霉素醇化物和羟基保护试剂，在0～80℃温度下搅拌反应至薄层色谱检测原料点消失，反应液后处理制得式（Ⅰ）所示的丙叉克林霉素;所述盐酸克林霉素醇化物、羟基保护试剂、催化剂的物质的量之比为1∶1～6∶0.03～0.5。

所述反应液后处理方法为：反应液减压抽滤除去溶剂，所得固体加入二氯甲烷，搅拌后加入碱液，调pH值9～10，反应液变无色澄清，搅拌、静置、分层、取水层用二氯甲烷萃取、取有机层用干燥剂干燥，减压蒸馏除去溶剂，得粘稠物，用重结晶溶剂重结晶，制得（Ⅰ）所示的丙叉克林霉素，即3,4-氧代-异亚丙基克林霉素。

所述的碱液为氢氧化钠水溶液、碳酸钠水溶液或碳酸氢钠水溶液，优选碳酸钠水溶液。