[发明专利]一种利奈唑胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备噁唑烷酮类抗菌剂的新方法。尤其本发明涉及一种制备利奈唑胺的新方法。 

背景技术

利奈唑胺，英文名称为Linezolid，化学名称为(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-唑啉基]甲基}乙酰胺。利奈唑胺的分子式为C₁₆H₂₀FN₃O₄，分子量为337.35，其为白色固体，熔点为181.0～183.0℃，其结构式如下所示： 

利奈唑胺是第一个人工合成的恶唑烷酮类抗生素，是由美国Pharmacia＆Upjhon公司研究开发，2000年4月18日被美国FDA批准上市，商品名为ZYVOX。该药可治疗院内感染性肺炎、皮肤及软组织感染、社区感染性肺炎等疾病，其疗效已经得到临床研究证实。另外，利奈唑胺的临床疗效优于或等同于常规抗菌药物，且对甲氧西林耐药葡萄球菌(MRSA)、糖肽类耐药肠球菌、青霉素耐药肺炎球菌(PRSP)等引起的感染也有效，而且毒性很小，使用安全简便。利奈唑胺为细菌蛋白合成抑制剂，与其他药物不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性，而是选择性结合于50S亚单位核糖体，由于利奈唑胺的作用部位和方式独特，因此不易与其他抑制细菌蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，在体外也不易诱导产生耐药性。 

目前，利奈唑胺的合成方法主要有以下几条： 

1.美国专利US 5688792首先公开了化合物利奈唑胺及其治疗细菌感染的用途。同时该专利也公开了该化合物的制备方法，以3,4-二氟硝基苯为原料，经取代、还原、环化，官能团转换，乙酰化等得到利奈唑胺： 

该路线的环化反应需要在-78℃超低温环境和惰性气体保护下使用正丁基锂，不利于工业化生产，并且使用叠氮化钠、高压催化加氢，对合成设备要求较高而且有一定的安全隐患。 

J Med Chem.1996,39(3):673-679对上述方法进行改进，采用Gabriel反应、氨解等反应避免了叠氮化钠的使用，反应式如下： 

但是，此反应中仍旧使用正丁基锂，对空气和水分的要求较高，且要控制温度在-78℃，这无疑对实验操作增加了难度。同时，在进行Gabriel反应时，由于邻苯二甲酰亚胺的钾盐碱性较强，很容易使噁唑烷酮开环产生杂质。 

Bioorg Med Chem Lett,2001,12(6):857对上述方法又进行了改进，用离去性更强的对硝基苯磺酰氯代替甲磺酰氯与羟基成酯，再经氨气氨解，乙酰化得到利奈唑胺,反应式如下： 

此方法避免了使用邻苯二甲酰亚胺的钾盐而产生杂质，在操作上可行性较强，但收率偏低，工艺需进一步优化。 

2.美国专利US 20060247435公开了以3,4-二氟硝基苯为原料，经取代、还原生成3-氟-4-吗啉苯胺，与(R)-环氧氯丙烷反应，然后与邻苯二甲酰亚胺的钾盐反应，取代化合物中的氯原子，再与羰基二咪唑反应环合，最后氨解、乙酰化得到利奈唑胺，反应式如下： 

经过研究发现此方法不成熟，环氧氯丙烷与芳胺的反应收率很难重现，且方法中氯代物与邻苯二甲酰亚胺的钾盐反应困难，收率不高，整个工艺尚需优化。 

J Med Chem,2005,48(19):5900把此方法进行了改进，用(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺代替(R)-环氧氯丙烷，成功合成了利奈唑胺，反应式如下： 

此方法所用试剂毒性小，后处理简单，但是，第一步反应时间较长，且反应很不彻底，工艺仍需优化。 

3.Org Lett，2003，5(7):963报道了一种催化偶合法合成利奈唑胺，以3-氟-4-吗啉苯胺为原料，经亚硝化，溴化亚铜取代，使氨基转化为溴，然后与THP或邻苯二甲酰亚胺保护的恶唑烷酮偶合，最后脱保护，乙酰化得到利奈唑胺，反应式如下： 

该路线的偶联反应收率不高，手性原料合成繁琐，使用溴化亚铜等金属试剂，不适宜工业化生产。 

4.世界专利WO2007116284公开了以对氯苯甲醛为原料的方法，反应式如下： 

该路线总收率偏低，生产成本较高，同样不适宜工业化生产。 

5.中国专利CN1772750公开了如下的合成方法：