[发明专利]一种利奈唑胺的制备方法

权利要求书

1.一种制备利奈唑胺的方法，包括下列步骤：

1）在有机碱的作用下，3,4-二氟硝基苯和吗啉发生亲核取代反应，生成3-氟-4-吗啉硝基苯(2)

2）以Pd/C为催化剂，还原3-氟-4-吗啉硝基苯为3-氟-4-吗啉苯胺(3)

3）3-氟-4-吗啉苯胺与氯甲酸苄酯反应生成N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺(4)

4）N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺和(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺反应环合生成噁唑烷酮化合物2-({(5S)-2-氧代-3-[4-(4-吗啉基-3-氟苯基)]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3-二酮(5)

5）2-({(5S)-2-氧代-3-[4-(4-吗啉基-3-氟苯基)]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3-二酮生成(S)-5-氨甲基-3-(3-氟-4-吗啉苯基)噁唑烷-2-酮用水合肼回流水解，然后乙酰化得到利奈唑胺(1)

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)中所用的溶剂为乙酸乙酯、丙酮、乙腈，N,N-甲基甲酰胺中的一种或几种混合溶剂，优选乙酸乙酯，反应温度为20~30℃。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)中所用的有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶和4-二甲氨基吡啶中的一种或多种，优选三乙胺。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)中所用的还原剂为氢气和甲酸铵，优选甲酸铵，反应溶剂为丙酮。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3)中所用的缚酸剂为碳酸氢钠，反应溶剂为丙酮和水的混合物，反应温度为0~30℃。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤4)中所用的有机强碱为叔丁醇锂。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤4)中叔丁醇锂和N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺的比例为1:1~4:1，优选2:1。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤4)中所用的非质子强极性的溶剂为二甲亚砜（DMSO）、乙腈、丙酮、N,N-甲基甲酰胺（DMF）、N,N-甲基乙酰胺（DMA）和四氢呋喃(THF)中的一种或一种以上的混合物，优选THF和DMF的混合物。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤4)中叔丁醇锂和N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺的反应温度为0~50℃，优选20~30℃。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤5)中所用的氨解试剂是水合肼，水合肼和化合物5的摩尔比为10:1，所用溶剂甲醇。

11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤5)中所用的酰化试剂为乙酸酐，缚酸剂为三乙胺，乙酸酐、三乙胺和化合物（5）的摩尔比为1.2:2:1。

12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤5)中所用的反应溶剂为二氯甲烷。