[发明专利]一种双氮杂双环类化合物制备及其使用方法

说明书

技术领域

本发明涉一种双氮杂双环类药物化合物。它是 N-未端序列的构象约束的模拟物，其发挥编程性细胞死亡蛋白抑制剂的作用。本发明还涉及这些模拟物诱导编程性细胞死亡或使细胞对编程性细胞死亡的诱导敏感的用途。 

背景技术

侵害性癌细胞表型是导致胞内信号传导途径失调的多种遗传和外遗传改变的结果(Ponder， Nature 411:336 (2001?。然而，所有癌细胞的共同特征是它们不能执行编程性细胞死亡程序，丙因正常编程性细胞死亡机器的缺陷而导致的缺乏适当的编程性细胞死亡为癌症的标志(Lowe等人， Carcinogenesis 21 :485 (2000?。目前太多数的癌症疗法，包括化疗剂、辐射和允疫疗法均通过间接诱导癌细胞中的编程性细胞死亡起作用。因此，癌细胞因正常编程性细胞死亡机器中的缺陷而不能执行编程性细胞死亡程序通常与对化疗、辐射或免疫疗法诱导的编程性细胞死亡的抗性增加相关。不同起源的人体癌症因编程性细胞死亡缺陷而对目前治疗方案的原发性或获得性抗性为目前癌症疗法中的主要问题(Lowe等人， Carcinogenesis 21:485 (2000);Nicholson， Nature 407:810 (2000?。因此，目前和未来对为改善癌症患 者的存活和生活质量而设计和开发新分子靶特异性抗癌疗法的努力必须包括特异性地靶向于对编程性细胞死亡耐受的癌细胞的策略。在这方面，在直接抑制癌细胞中的编程性细胞死亡方面起重妥作用的靶向关键负调节物代表了用于新抗癌药物设计的非常富有前途的治疗策咯。 

已经鉴定了两类编程性细胞死亡的中心负调节物。第一类调节物为Bcl-2家族蛋白，其以两种有效的抗编程性细胞死亡分子Bel-2和Bel-XL蛋白为典型(Adams等人， Science 281:1322 (1998); Reed， Adv. Pharmacol. 41:501 (1997); Reed等人， 1. Cell. Biochem. 60:23 (1996?。已经广泛综述了在癌症中靶向于Bel-2和Bel-XL以恢 复癌细胞敏感性并且克服癌细胞对编程性细胞死亡的抗性的治疗策咯(Adams等人，Science 281:1322(1998); Reed， Adv. Pharmacol. 41:501 (1997); Reed等人，J. Cell.Biochem. 60:23 (1996?。几个实验室致力于 设计Bel-2和Bel圄XL的小分子抑制剂。 

编程性细胞死亡的第二类中心负调节物为编程性细胞死 亡蛋白的抑制剂(lAP) (Deveraux等人， Genes Dev. 13:239(1999);Salvesen等人， Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 3:401 (2002?。这一类别包括 蛋白质例如XIAP、clAP-I， cIAP-2， ML-IAP、HIAP、KIAP、TSIAP、NAIP、生存素、livin、ILP-2、apollon和BRUCE. lAP蛋 白有效抑制相当大量广泛编程性细胞死亡刺激，包括化疗剂、辐射和允疫疗法在癌细胞中诱导的编程性细胞死亡。