[发明专利]7-氧、硫或氮杂取代香豆素及其衍生物和用途

说明书

技术领域

本发明属化学制药领域，具体涉及7-氧、硫或氮杂取代香豆素及其衍生物和抗肿瘤活性。

背景技术

据报道，肿瘤尤其是恶性肿瘤已成为严重威胁人类健康和生命的常见病和多发病，也是导致全球人类死亡的主要疾病之一。癌症已经超越心血管和脑血管疾病成为危害人类健康的“头号杀手”和全球最大的公共卫生问题之一。其中，肺癌在肿瘤新发病例及死亡病例中均排名首位，其他依次分别为胃癌，肝癌，食道癌，结直肠癌和乳腺癌。据世界卫生组织（WHO）估计，全世界每年约有635万人死于恶性肿瘤，相当于每5-6秒钟死亡1人。据统计，我国癌症病及死亡率亦呈上升趋势，目前每死亡5人中，即有1人死于癌症。

目前临床肿瘤治疗方案主要包括外科手术治疗、放射治疗(放疗)、化学药物治疗(化疗)及近年来蓬勃兴起的生物治疗(包括免疫治疗和基因治疗)和介入治疗、热疗等，但化学药物治疗仍为主要方案之一。几十年来人类己发现100多种有效的抗肿瘤药物，但临床常用的抗肿瘤药物因长期或大量使用而降低了选择性，产生了较大毒副作用和出现耐药性等缺点；而昂贵的药费也往往使患者及家属难以承受而放弃治疗。因此，寻找低毒、高效及靶向性强抗肿瘤药物仍然是目前药物学家们重要课题之一和临床迫切需求。

现有技术公开了植物、动物以及微生物代谢物中存在若干天然香豆素及其衍生物，它们在农业和医药领域发挥着重要作用（John Wiley&Sons Ltd,New York,1982,p.21.），如，其中的香豆素母核衍生物具有抗菌、抗病毒、抗骨质疏松及抗肿瘤等多种生物活性（J.Enz.Inhib.Med.Chem.2004,19,373-379；PCT Int.Appl.Wo 9747634,1997;Chem.Abstr.128(1999)75634；Anticancer Res 21(2001)917-923；Med.Res.Rev.2003,23,322-345.）；但是临床使用含香豆素结构药物并不多,其中香豆素3-位苄基取代的华法林(1)及其衍生物Tecarfarin(2)是目前使用的通过抑制维生素K环氧化物还原酶的活性而产生抗凝血作用药物；而具有香豆素相应结构关于抗肿瘤活性临床药物尚不多见。

发明内容

本发明的目的是提供活性明确，抗肿瘤的新型药效化合物，尤其是对耐药株具有作用的抗肿瘤药效化合物。

具体的，本发明提供了化合物7-（6-氯代吡啶-2-硫基）-4-甲基-2H-色烯-2-酮（4）及其衍生物及其在制备抑制肿瘤生长活性药物中的应用。

本发明合成了系列香豆素及其吡喃酮位置异构体衍生物，在抗肿瘤活性筛选中发现有关4-甲基-7-芳杂环硫基或取代苄基硫基香豆素在体外对KB(鼻咽癌细胞)及其耐药瘤株KB-vin(耐长春碱亚型鼻咽癌细胞),A549(肺癌细胞)和DU145(前列腺癌细胞)四种人肿瘤细胞具有良好的细胞毒活性；其中化合物（3）对以上四种瘤株细胞生长抑制活性GI₅₀分别为2.06,5.41,7.70和14.07μM;尤其是化合物7-（6-氯代吡啶-2-硫基）-4-甲基-2H-色烯-2-酮（4）对以上四种瘤株分别显示GI₅₀0.92,0.92,2.11和1.15μM的抑制活性；本发明进一步药理研究表明该化合物对肺癌细胞A549凋亡活性呈明显浓度依赖关系（如图1所示），并且作用在细胞分裂周期的G2/M期，使细胞分裂停止于该阶段（如图2所示）。

本发明中，优选的化合物7-氧、硫或氮取代香豆素及其衍生物，式8或12的结构，

其中：X为氧、硫或氮原子，

R₂为烷基、烷氧基、卤代烷基、酯基，

R₃为烷基、取代芳杂环（包含6-氯吡啶）以及取代芳烷基。

本发明的式8和12结构的化合物7-氧、硫或氮取代香豆素及其衍生物，通过下述方法和步骤制备，

1.按通式一，以市售7-羟基、巯基或氨基取代香豆素（5）与N-氧化-2，6-二氯吡啶在吡啶中回流反应得到化合物（6）；然后在三氯化磷和氯仿溶剂中回流还原得到7-（6-氯吡啶基）-7-氧、硫及氮杂香豆素化合物（7）；同时化合物（5）在碳酸钾和丙酮室温条件下经过与各种烷基、取代芳基及取代杂环的卤代物反应得到不同取代的7-氧、硫及氮杂的香豆素化合物（8），

通式一: