[发明专利]一种制备和纯化4‑(4‑氨基苯氧基)‑N‑甲基吡啶‑2‑甲酰胺的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备和纯化索拉非尼关键中间体4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)的方法。

背景技术

索拉非尼(II)是一种多激酶抑制剂，由德国拜耳制药公司研制成功。索拉非尼是一种新型多靶点抗肿瘤药物，具有双重抗肿瘤效应，既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。

目前有不少文献与专利介绍了索拉非尼的合成，在这些合成路线中，大都将4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)作为合成索拉非尼的一个重要中间体。

比如CN 1721397A、US 2002165394、US 2003105091、US 2003144278、US 2009068146、OPRD 2002 777等描述了化合物(II)的制备方法，该方法可用下面的方案表示：

但是在研究中我们发现，按照现有技术得到的索拉非尼(II)不仅收率不高，而且纯度不佳，需要精细的提纯才能达到要求。分析其原因，问题主要出现在中间体(I)的制备。按照现有技术，在叔丁醇钾/碳酸钾存在下，化合物(III)制备化合物(I)的转化率不高，导致大量原料剩余，极大的影响了制备中间体(I)的收率。为了提高转化，必须延长反应时间，导致工业放大生产耗时。

其次按照现有技术，得到的中间体(I)纯度都不理想，而且直接对化合物(I)进行提纯有较高的难度，这些在很大程度上影响了索拉非尼(II)的收率和纯度。

发明内容

本发明的第一方面提供了一种高收率制备索拉非尼关键中间体4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)的方法，包括如下步骤：

(a)4-氨基苯酚(IV)和叔丁醇钾在有机溶剂中反应得到混合物，有机溶剂选自DMA、DMF、THF；

(b)在上述混合物加入N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺(III)和强碱，反应得到4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)，其中强碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠，

反应式如下所示：

本发明所述从N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺(III)与4-氨基苯酚(IV)制备相应的4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)的反应需要使用叔丁醇钾和强碱，并且需要分两个阶段加入。第一阶段加入的叔丁醇钾和化合物(IV)的摩尔比在3∶1～1∶2之间；第二阶段加入的强碱和化合物(IV)的摩尔比在1∶1～3∶1之间。碱分两次加入，且用强碱替换现有技术中使用的碳酸钾，大大提高了反应速度。

根据本发明的一个实施例，从N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺(III)与4-氨基苯酚(IV)制备相应的4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)的反应的操作过程大致如下：

在反应瓶中加入4-氨基苯酚(IV)，叔丁醇钾以及溶剂，室温下，搅拌2小时；随后依次加入N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺(III)、第二份强碱，升温反应1-24小时；加入水和乙酸乙酯进行萃取，分液得到有机相；减压除去溶剂后得到棕色粘稠物4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)。

本发明的第二个方面提供了一种纯化4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)的方法，包含以下步骤：

(a)将4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)在有机溶剂中与草酸反应得到4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺草酸盐(V)，

(b)选择性的，用合适的有机溶剂进一步纯化草酸盐(V)，

(c)所得草酸盐(V)在溶剂中用碱中和，分离得到4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)。

上述纯化过程中，优选的方案：

步骤(a)中，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氧六环、乙醚、异丙醚、甲叔醚、甲苯、四氢呋喃、甲醇、乙醇，优选乙酸乙酯。

步骤(b)中，纯化所用溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇。

步骤(c)中，中和是水和合适的有机溶剂所组成的混合溶剂中进行的，所选用的有机溶剂为：乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚。中和反应使用的碱，选自：碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾。