[发明专利]L-肉碱的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种L-肉碱的制备方法，特别涉及一种以R-型环氧氯丙烷为起始原料制备L-肉碱的方法。

背景技术

L-肉碱(L-carnitine)，别称L-肉毒碱、左旋肉碱、左卡尼汀、维生素BT，化学名称为(R)-β-羟基-γ-三甲铵丁酸，结构式如下：

L-肉碱是一种广泛存在于人体内的一种氨基酸，参与人体的许多代谢过程，是体内脂肪氧化代谢的必须物质。主要功能是作为载体将长链脂肪酸从线粒体膜外输送到膜内促进脂肪酸的β-氧化，将脂肪代谢转变为能量，并已被瑞士、法国、美国和世界卫生组织划为“特定条件的必须营养品”，我国卫生部也将左旋肉碱列为新型的营养强化剂。L-肉碱属维生素类产品，在医药、保健和食品等领域具有广阔市场，主要用作婴儿奶粉、功能性饮料、减肥食品以及饲料等行业的添加剂。（杨静，《农业工程》，2012，2，54-59；C.De Simone,G.Famularo,Carnitine Today;Springer-Verlag:Heidelberg,1997；B.Kamm,M.Kamm,A.Kiener and H.-P.Meyer,Appl.Microbiol.Biotechnol.,2005,67,1-7；A.Steiber,J.Kerner,C.Hoppel,Mol.Aspects Med.,2004,25,455-473。）2008年全球L-肉碱的需求量约为4.0万吨左右（奶粉行业约为320吨，功能性饮料行业约为1400吨，保健减肥产品方面约为3650吨，饲料行业约为35000吨）。估计L-肉碱市场需求规模以年均约20%的速度在增长。

目前，L-肉碱的生产方法主要有3种：提取法、生物合成法、化学合成法。提取法最早是从肉浸膏中分离提取出L-肉碱，由于提取纯化的步骤较多，且产量较少，难以形成规模生产。生物合成法制备L-肉碱主要采用L-肉碱代谢的前体物质(例如：γ-丁基甜菜碱、巴豆甜菜碱、D-肉碱或3-脱氢肉碱)通过微生物发酵法或利用酶法转化为L-肉碱，目前L-肉碱的生物合成尚处在研究阶段，酶法产量和底物转化率都相对较高，但由于酶和辅因子价格昂贵、反应条件要求严格、产物分离纯化困难等原因，其前景不容乐观；微生物转化法产量和底物转化率都相对较低，尚未形成大规模工业化生产（田金强、王强，《食品与发酵工业》，2007，33，118-121；蒋建雄,张惠展，《生物工程进展》，1998，18，41-45；陈群，吴菁，中国专利CN 200810121542.9。）。化学合成法主要采取两种途径：（1）直接用DL-混旋体作原料，利用拆分剂析出左旋体，主要存在手性拆分剂价格偏高、拆分分离开的另一半旋光体如何利用、收率低等问题。（中国专利CN200410068172.9。）。（2）以环氧氯丙烷、3-氯乙酰乙酸乙酯、甘露醇、D-苹果酸、L-抗坏血酸、L-阿拉伯糖和R-氯代甘油等为原料进行合成（虞斌，张海宏，赵利军，《化学工程师》，2011，4，37-43；杨运旭，王伟力，中国专利CN 201010177670.2；杨运旭，王伟力，中国专利CN 201010177701.4。）。目前，研究比较多得是以环氧氯丙烷和3-氯乙酰乙酸乙酯为原料合成L-肉碱，其中以环氧氯丙烷为原料需经过经过季铵化、氰化、水解、拆分、离子交换等多步才能转化为L-肉碱，存在使用剧毒氰化物、步骤长、各中间体需要多次重结晶、收率低等问题；以3-氯乙酰乙酸乙酯法为原料经过不对称氢化还原得到手性4-氯-3-羟基丁酸酯然后进一步转换为L-肉碱（M.O.Tinti,O.Piccolo,F.Bonifacio,C.Crescenzi,S.Penco，US Patent 6566552;S.Hermann,L.Heniz,C.Rainer,K.Hans-peter,S.Erich,US Patent 5028538.），主要存在手性催化剂钌-手性膦配体价格昂贵、需要特殊的耐强酸高压反应设备、成本高等问题，尤其值得指出的4-氯乙酰乙酸酯非大宗原料且纯度不能满足要求，因此，以4-氯乙酰乙酸乙酯为原料合成L-肉碱仍处于实验室研究阶段。

发明内容

本发明的目的在于提供一种以(R)-环氧氯丙烷为手性起始原料合成L-肉碱的方法，具体是以(R)-环氧氯丙烷为手性起始源，采用廉价、易得的化学原料，以简单、温和的反应条件，高效率的转化制备L-肉碱。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案是这样实现的：

一种L-肉碱的制备方法，包括如下步骤：