[发明专利]一种多元氮取代靛红衍生物及其合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物及药物中间体的技术领域，具体涉及一种多元氮取代靛红衍生物及其合成方法。

背景技术

靛红(isatin)，又名吲哚醌。它是一种重要的天然产物，广泛存在于哺乳动物组织和体液中的内源性活性成分。靛红作为抗癌药物靛玉红的前体化合物，本身也具有卓越的药理活性。靛红及其衍生物有着多种生物活性，在抗肿瘤，抗病毒，神经保护等发面有着重要的应用。

老年性痴呆是一类重要的神经学科疾病。尽管人类的科研探索已经有了突飞猛进的发展，但遗憾的是，对于这一精神活动异常的原因至今仍未弄清楚。虽然人们并未从根本上治疗精神疾病，但是也取得了一定的进展，其中单胺氧化酶(MAO)-B抑制剂是一类治疗精神疾病的治疗药物。通过研究表明靛红及其衍生物对神经系统有着保护的作用，靛红对MAO-B有着有效的抑制作用。多巴胺在脑内通过MAO-B氧化降解，并在其降解的过程中产生大量有毒性的氧自由基损伤神经元。而靛红对MAO-B抑制有特异性，有利于纠正脑内神经递质平衡，在维持神经元的正常功能上具有重要意义。

目前，合成具有生物活性靛红类衍生物已经成为药物合成领域的研究热点。借助于分子识别技术，分子存在的识别能力以及识别的特异性与分子内在对称性之间存在直接联系，通过多元取代策略，增加药物分子的识别位点和解合力，这在药物方面有着广泛的应用价值并具有广阔的发展前景。从结构上分析，靛红分子的两个羰基是很好氢键受体，结合靛红骨架芳环的芳环作用，这有利于分子识别相互协同作用，同时可以使其生物活性放大，但目前暂无这方面的报道。本发明基于此合成了具有C₂，C₃，C₄等对称性结构的系列多元N-取代靛红衍生物，通过研究优化合成条件，确定合成方法。

发明内容

本发明要解决的问题是提供一类具有C₂，C₃，C₄等对称性结构多元氮取代靛红化合物，以及简便、高效、条件温和的合成该类化合物的方法。

本发明提供的一种多元氮取代靛红衍生物，具有式(I)的结构通式：

其中R取代基为烷基或芳烷基。烷基是指完全饱和的支链或非支链烃基。优选烷基含有2-16个碳原子。烷基的典型实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基或正癸基等。烷基基团也可以被取代，其优选被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自卤素、硝基、环烷基、链烯基、烷氧基或环烷氧基。

R₁取代基为氢、卤素或烷基。卤素或卤代是指氟、氯、嗅、碘；取代可以是二取代或多取代，也可以是不同种类的卤原子。烷基是指完全饱和的支链或非支链烃基。优选烷基含有2-16个碳原子。烷基的典型实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基或正癸基等。烷基基团也可以被取代，其优选被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自卤素、硝基、环烷基、链烯基、烷氧基或环烷氧基。

本发明还提供一种多元氮取代靛红衍生物的合成方法，取靛红衍生物溶于卤代物，在常压加热回流的反应条件下，在碱性物碳酸钾或氢化钠存在下，反应底物在乙腈或N,N'-二甲基甲酰胺溶剂中回流2~8小时，旋干，过滤，柱层析，重结晶后即得到目标化合物，具体方法如下：

（1）二元氮取代靛红衍生物的合成方法

（2）三元氮取代靛红衍生物的合成方法

（3）四元氮取代靛红衍生物的合成方法

所述方法（1）中卤代物与靛红衍生物的摩尔比为1:2.3； 方法（2）中卤代物与靛红衍生物的摩尔比为1:3.5；方法（3）中卤代物与靛红衍生物的摩尔比为1:5。

所述碱性物指加入碳酸钾，个别产率较低的反应可使用氢化钠；靛红衍生物与碱性物的摩尔比为1:10。

所述反应温度为65～110℃。

所述反应所使用的溶剂为乙腈，在四元取代反应时，使用氢化钠作为碱性物，同时配合使用N,N'-二甲基甲酰胺作为溶剂。