[发明专利]用于诊断IgA和IgM介导的肾脏疾病的方法和组合物

说明书

本申请是分案申请，原案申请的申请号为200680028357.4，国际申请号为PCT/US2006/030583，申请日为2006年8月3日，发明名称为“用于诊断IgA和IgM介导的肾脏疾病的方法和组合物”。

技术领域

本发明涉及关于肾脏疾病的诊断方法以及在此类疾病诊断中有用的组合物和试剂盒的领域。

背景技术

IgA肾病(IgAN、贝格尔氏(Berger′s)病)的特征在于IgA1沉积在肾脏皮质的肾小球系膜中，且是全世界最普遍的肾小球肾炎。IgA沉积通常在人生的第二个或第三个10年时自发地出现，且被认为是免疫复合物。抗原未知；IgA自身可能是抗原。该病的流行率在美国和欧洲很高，但在亚洲最高。在日本的发病率可能是所有肾活检的40-50％。多年持续或间歇性检测到的显微镜性血尿和蛋白尿是这种疾病的临床特征，且超过50％的患者还发展为高血压。这不是曾经认为的良性病，约15-40％的患者最终发展成肾衰竭。事实上，IgA肾病是原发性肾小球疾病最终达到肾脏移植的患者中肾终末期疾病的主因。

过敏性紫癜(Henoch-purpura，HSP)是另一种IgA1介导的感染后血管炎，在年龄2-11岁的儿童中最常见，而肾损害非常类似于IgAN。流行率在14岁以下是22/100,000，且在年龄4-6岁的群体中是70/100,000。HSP是如此类似于IgAN，以致于认为IgAN是病变局限于肾脏形式的HSP的观念近来已获得接受(Smith和Feehally，Springer Semin.Immunopathol.24：477-493，2003)。

IgM肾病(IgMN)引起肾病综合征且特征在于IgM的肾小球系膜沉积。推测这些沉积来源于循环IgM聚集物或免疫复合物，类似于IgAN。IgMN通常见于儿童中，且IgMN的临床特征非常类似于微小病变疾病(MCD)，其中肾病综合征是主要临床表型，但IgMN导致明显高于MCD的高血压发病率。

在本发明之前，这些疾病的诊断通过取出肾组织样品用于病理学检查的肾活检来进行。肾脏病理学家进行肾组织的免疫荧光染色。这需要连续应用抗人IgA抗体，随后用荧光染料缀合的第二抗体显色，以定位基于IgA的抗体-抗原复合物用于诊断IgAN和HSP。在IgMN的诊断中，可以应用相同操作，但使用的抗体特异性是结合人的IgM。如果测试检测到比共存的IgG更高的高水平的肾小球IgA，以及不同程度存在的补体组分，则可进行IgA肾病的诊断。对于IgMN也是如此，其中肾小球中的IgM沉积定义该疾病。

活检时，患者通常取俯卧位躺着时进行，其肾脏已经过超声或CAT扫描定位。在局部麻醉下，在皮肤上制造小切口。使用合适的憋气规程，使用活检针获取大小1-1.5cm x 2mm的样品，随后再取出活检针。患者留在医院里，仰卧12-24小时，伴随监测以检测并发症，所述并发症可以包括出血、疼痛、动静脉瘘、泌尿道感染、以及罕见情况下的死亡。

出血是肾活检最常见的并发症。尽管在活检前，患者被测试凝血能力，但大多数患者经历短时间的显微镜性血尿。罕见地，出血严重得足以需要输血或手术。估计在经皮肾活检中，有0.1-0.4％的病人需要经过手术才能控制出血，且在所有采用针吸活检的病人中，大约有0.06％(6/10,000)需要切除肾以控制出血。

疼痛是常见问题且是短暂的。持续超过12小时的疼痛在大约4％的活检中发生。在血块阻塞输尿管之一或在大包膜下血肿的情况下，可能发生严重或延长的疼痛。

2根血管之间的动静脉瘘可能起因于由活检针引起的邻近动脉和静脉壁的损害。此类瘘是罕见的且通常在1到2年内自发地关闭。

死亡在大约0.1％的肾活检情况下发生。

肾活检并非对于所有患者都是合适的。禁忌症包括无法补救的出血病症、小肾、无法在医学上控制的严重高血压、多重双侧肾囊肿或肾肿瘤、肾积水(尿流被阻塞导致肾损害的病症)、肾脏或周围组织的活动性感染、患者不能配合、和先天性单肾。经皮活检的可替代方法是开放性手术活检和经颈静脉肾活检。

正因为以上各种原因，临床上需求更安全、更可靠和侵袭性更少的方法用于诊断IgA肾病、HSP和IgM肾病。

发明内容