[发明专利]一种口服缓释制剂、包载材料及制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及口服缓释制剂的制备，尤其涉及以海藻酸钠-透明质酸钠组合为载体的蛋白多肽类药物的口服缓释制剂及其制备和应用。

背景技术

随着生物技术和基因工程的发展，蛋白多肽类药物用于临床治疗呈现上升趋势，但是制备工艺复杂、投递效率低、生物利用度差等原因成为了蛋白多肽类药物临床应用的瓶颈。其中蛋白多肽类药物给药途径问题尤为重要。与注射制剂相比，口服制剂对患者具有更好的顺应性且服用方便，但是蛋白多肽类药物的口服制剂研究困难较大：（1）蛋白多肽类药物的物理和化学性质不稳定易被胃酸降解；（2）蛋白多肽类药物易被胃肠道中各种消化酶分解；（3）蛋白多肽类药物水溶性高、分子量大和透过性低，在胃肠粘膜渗透性低，存在吸收障碍、肝脏首过代谢作用高、生物利用度低等问题。因此蛋白多肽类药物口服制剂的研究一直是科学界的难题和热点。

明胶、壳聚糖、琼脂糖、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆、聚乳酸、PLGA（聚乳酸聚乙醇酸共聚物）、聚乙交酯丙交酯等材料常用作口服药物的载体。然而，在多数蛋白多肽类药物的口服制剂研究中，上述口服制剂材料存在许多缺陷：如无法有效的包载蛋白多肽类药物、难以保护药物不被蛋白酶或胃酸破坏、形成微球后药物不易释放等，不适用于蛋白多肽类药物口服制剂的制备。

与上述材料相比，海藻酸钠是一种天然多糖，其具备pH敏感性：在较低的pH环境中微球收缩，在较高的pH肠液中，快速溶解。海藻酸钠具有药物辅料所需的稳定性、溶解性、粘性和安全性，无慢性毒性或致癌性反应，其温和的溶胶过程、良好的生物相容性使海藻酸钠适于作为释放或包埋药物、蛋白与细胞的微胶囊，常用作消炎药、泌尿系统及蛋白类药物口服制剂的包载材料（Journal of Pharmacy Pharmacology，1999, 51: 141-149；Biomaterials，2010，31：9040-9047）。但是，以海藻酸钠为单一材料制备的蛋白类口服制剂的体外试验发现，海藻酸钠虽可有效保护蛋白多肽类药物免遭胃酸及消化酶降解，但是药物在模拟肠液的介质中突释，较短时间即可完全释放，难以起到缓释的作用。

同样具有pH敏感型溶解特征的透明质酸钠是一种水溶性高分子，具有作为药物载体的优良特性：生物相容性、非免疫原性、在体内可由酶催化降解等特性。透明质酸钠已成功应用于组织工程，医学敷料等生物医学领域，临床中常用作鼻腔粘膜给药的载体，较少应用于口服制剂的研究。在蛋白多肽类药物口服制剂材料筛选过程中，申请人单独采用透明质酸作为口服制剂的包裹材料时发现，制备的口服制剂无定形性且水溶性较高，在模拟胃酸环境中快速溶解，无法有效保护蛋白多肽类药物免受胃酸及胃蛋白酶降解。

大量试验结果表明，单一材料难以有效包载蛋白多肽类药物制备口服缓释制剂。以艾塞那肽为例说明如下：

艾塞那肽（Exenatide）是Exendin-4的人工合成物，与哺乳动物的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）具有53%的同源性，是有效的GLP-1受体激动剂，具有葡萄糖依赖型控制血糖浓度。其药理作用包括：刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌；抑制胰岛β细胞凋亡；减缓胃排空，降低食欲。显著改善                                               型糖尿病患者的空腹及餐后血糖水平。

艾塞那肽注射剂已于2005年4月获美国FDA批准上市，商品名为Byetta^?，糖尿病治疗效果明显，且副反应较小，但由于艾塞那肽的半衰期较短，频繁注射使患者顺应性较差。与注射给药相比，口服制剂对患者具有更好的顺应性且服用方便，迄今为止，仅有中国发明专利申请CN102026646A（欧洲专利公开号为NZ589390A）公开了一种用艾塞那肽、鱼油和蛋白酶抑制剂的组合制备的口服制剂，但该口服制剂作用时间过短（仅130分钟），实用性低，已有的报道（Journal of Controlled Release，2009，133：172-177； Biomaterials，2011，32：2673-2682）虽成功制备了艾塞那肽的口服制剂，但是体内降血糖作用持续时间均较短，不能有效维持血糖值在正常水平，且制备方法繁琐。

如胰岛素、牛血清白蛋白（BSA）以及其它蛋白多肽类药物均存在上述问题。