[发明专利]一种光敏性α-氨基酸-N-羧酸酐及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物。具体地说，本发明涉及一种光敏性α-氨基酸-N-羧酸酐及其合成方法。

背景技术

由于易于操作和时空可控，光动力治疗已在癌症治疗中受到广泛关注，并在临床中应用。特别地，可以利用波长在750nm-1000nm的近红外光，其对人的皮肤具有很好的穿透力，可达到几厘米深，但几乎不产生皮肤损伤。

生物降解性聚氨基酸，近年来在智能性药物控制释放体系及超分子水凝胶等领域受到广泛的研究，通常其由α-氨基酸-N-羧酸酐单体(NCA)的开环聚合制备。因此，设计新型光敏性NCA单体，为制备光敏性生物降解聚氨基酸及其用于智能性癌症治疗提供了一种切实可行的途径，具有重要的应用前景。

经过检索，未发现关于光敏性α-氨基酸-N-羧酸酐的制备技术。Pan等公开了一种光敏性聚氨基酸的制备方法，即用商品化的Kemptide(肯普肽，由多种氨基酸组成的寡肽)作为主链，然后将光敏基团接在侧链上得到光敏性聚氨基酸。(Caged cysteine and thiophosphoryl peptides，FEBS Letter，1997年405期81-85页。)该方法操作复杂，而且产率较低。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种光敏性α-氨基酸-N-羧酸酐单体及其合成方法，为制备光敏性NCA单体及其光敏性可降解聚氨基酸提供了一种简单而有效的途径，原料来源广，反应条件温和，操作方便，适宜于工业化生产。

本发明提供了一种光敏性α-氨基酸-N-羧酸酐，其化学式为：

本发明还提供了一种光敏性α-氨基酸-N-羧酸酐的制作方法，包括以下两个步骤：

步骤一，在三乙胺的存在下，将2-硝基苄基溴(2-nitrobenzyl bromide)的甲醇溶液逐滴加入L-半胱氨酸(L-Cysteine)的去离子水溶液中，在0℃～10℃下反应0.5h～1h再升温至20℃～30℃反应0.5h～1.5h，过滤、干燥得固体，然后在热水中重结晶，得到S-邻硝基苄基-半胱氨酸晶体(S-(o-nitrobenzyl)-L-cysteine，NBC)；

步骤二，将三光气溶液加入S-邻硝基苄基-半胱氨酸悬浮液中，然后将反应后的溶液沉淀于大量沉淀剂中，过滤，干燥，得到固体S-邻硝基苄基-半胱氨酸-N-羧酸酐(NBC-NCA)，以上的步骤都是在避光的条件下进行。

优选地，步骤一所述的L-半胱氨酸、三乙胺和2-硝基苄溴的摩尔比为5∶4.6∶4.6。

优选地，步骤一所述的L-半胱氨酸水溶液浓度为0.5mol/L，2-硝基苄溴甲醇溶液浓度为0.46mol/L。

优选地，步骤二中配制三光气溶液和S-邻硝基苄基-半胱氨酸悬浮液的溶剂为无水四氢呋喃、无水二氧六环、无水三氯甲烷或无水乙酸乙酯。

优选地，每100mgS-邻硝基苄基-半胱氨酸与1mL溶剂混合制得悬浮液。

优选地，三光气溶液的浓度为0.337mol/L。

优选地，所述三光气与S-邻硝基苄基-半胱氨酸摩尔比为0.4～0.8。

优选地，所述步骤二反应的温度控制在45℃～55℃，时间为0.5h～2h。

优选地，所述沉淀剂为无水石油醚或无水正己烷。

采用常规的NCA开环聚合反应，可以方便地使S-邻硝基苄基-半胱氨酸-N-羧酸酐聚合，以制备光敏性聚氨基酸。特别地指出，聚合过程需要避光以防止光敏性基团发生光解。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

1)原料来源广，反应条件温和，操作方便，适宜于工业化；

2)合成了光敏性α-氨基酸-N-羧酸酐单体，为制备光敏性可降解聚氨基酸提供了一种简单而有效的途径。

附图说明

图1为NBC-NCA的¹H-NMR谱图。

图2为NBC-NCA的FT-IR谱图。

具体实施方式

本发明上述方法的合成路线如下：

其中：

由于半胱氨酸上的-SH基团在反应中易被氧化，为了避免在肽类合成发生副反应，一般要对-SH基团进行保护。将光敏剂2-硝基苄基溴接到半胱氨酸上不仅使最终产物具有光敏性，而且保护了半胱氨酸上的-SH基团，为以S-邻硝基苄基-半胱氨酸-N-羧酸酐为单体的聚合反应提供便利。

S-邻硝基苄基-半胱氨酸与三光气反应制得S-邻硝基苄基-半胱氨酸-N-羧酸酐的过程为除需要避光外与常规制取NCA反应过程相似。