[发明专利]二巯丙磺钠注射液、胶囊及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物及其制备方法，尤其涉及一种二巯丙磺钠注射液、胶囊及其制备方法。

背景技术

在工作生活中，若人们长时间直接或间接接触重金属物质，会导致重金属中毒，从而威胁人们的生命。二巯丙磺钠注射液常用于治疗汞中毒和砷中毒，是这两种重金属的首选解毒药物，其对有机汞、铬、铋、铅、铜及锑化合物（包括酒石酸锑钾）均有一定的疗效，实验室治疗观察，二巯丙磺钠对锌、镉、钴、镍、钋等中毒也有解毒作用。

二巯丙磺钠的化学名称为2，3-二巯基丙磺酸钠盐，分子式为C₃H₇NaO₃S₃，分子量为210.3，结构式为：

某些金属进入体内后能与细胞酶系统的巯基相结合，抑制酶的活性，出现一系列临床表现。本品具有两个巯基，其巯基可与金属络合，形成不易离解的无毒性络合物由尿排出。二巯基类化合物与金属的亲和力较大，并能夺取已经与酶结合的金属，而恢复酶的活性。由于二巯基类药物有与金属形成的络合物仍有一定程度的离解，如排泄慢，离解出来的二巯基化合物可很快被氧化，则游离的金属仍能产生中毒现象，故本品在金属中毒时，需反复给予足量的药物。

肝豆状核变性又称威尔逊氏病，常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。由Wilson首先报道和描述，是一种遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病。临床上表现为进行性加重的椎体外系症状、肝硬化、精神症状、肾功能损害及角膜色素环K-F环。肝豆状核变性的发病机制：铜作为辅基参与多种重要生物酶的合成。正常人从肠道吸收入血的铜大部分先与白蛋白疏松结合，然后进入肝细胞。在肝细胞中，铜经P型铜转运ATP酶转运到Golgi体，再与α2球蛋白牢固结合成铜蓝蛋白，然后分泌到血液中。循环中的铜90%-95%结合在铜蓝蛋白上。70%的铜蓝蛋白存在于血浆中，其余部分存在组织中。多余的铜主要以铜蓝蛋白的形式从胆汁排出体外。此病患者由于P型铜转运ATP酶缺陷，造成肝细胞不能将铜转运到Golgi体合成铜蓝蛋白，过量铜在肝细胞聚集造成肝细胞坏死，其所含的铜进入血液，然后沉积在脑、肾、角膜等肝外组织而致病。肝豆状核变性属于变相的铜中毒，目前还没有适宜的治疗药物。

国家食品药品监督管理局审评中心于2008年发布了国食药监注【2008】7号文――《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》，对注射剂的灭菌条件提出了新的要求，其文规定: 小容量注射剂应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F0≥12）,如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法（8≤F0＜12），但均应保证产品灭菌后的SAL（灭菌保证水平sterility assurance level）不大于10^-6。采用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺，且为临床必须注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺，但应保证SAL不大于10^-3。对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的品种，建议修改为终端灭菌工艺，对确实无法采用终端灭菌工艺的品种，应修改为无菌生产工艺。

现有技术中二巯丙磺钠注射液采用的是100℃30分钟的灭菌工艺，不能保证产品灭菌后的SAL不大于10^-6，故而有必要寻求更先进的制备工艺。

目前国内市场上已有二巯丙磺钠注射液，但是二巯丙磺钠胶囊还未在国内上市，国内也未见有其在制剂方面的研究报道。注射液临床给药具有一定的局限性，对于长期接触重金属的工作人员来说，这种注射给药方式对他们极为不便，且有很多人不适合注射给药或长期注射给药。若能开发出二巯丙磺钠的口服制剂，将使更多的人受益。

发明内容

本发明的目的在于解决上述问题，提供一种二巯丙磺钠注射液、胶囊及其制备方法，本发明二巯丙磺钠注射液的制备过程可以保证灭菌保证水平（SAL）不大于10^-6，所述二巯丙磺钠注射液增加了用于肝豆状核变性的治疗的新用途，本发明二巯丙磺钠胶囊及其制剂工艺，解决了重金属中毒患者不适合注射给药或长期注射给药的问题。

为了解决上述问题，本发明提供一种制备二巯丙磺钠注射液的方法，包括如下步骤：

（1）在配制容器中加入配制总量80%的注射用水，冷却至30℃以下；

（2）根据配制量计算应称量的二巯丙磺钠的质量，并将称量好的二巯丙磺钠加入配制容器中，搅拌使其溶解；

（3）添加冷却至30℃以下的注射用水至接近配制总量，搅拌均匀；