[发明专利]取代芳基哌嗪芳烷酮衍生物及其在制备镇痛药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种芳基哌嗪芳烷酮类化合物及其在制备镇痛药物中的应用。

背景技术

严重的急慢性疼痛是指各种损伤性刺激引起伤害性感受器兴奋，通过伤害性信息传递信使的冲动，传入到中枢神经系统引起伤害性感受和痛觉。严重的急慢性疼痛包括肿瘤疼痛、术后疼痛、各种反复发作的急慢性疼痛等，困扰着数以千万计的患者，是目前临床一大难题。

临床使用的镇痛药物大致可分为以下三类：1)非甾体消炎镇痛药2)阿片类镇痛药3)其他非阿片类的镇痛药，包括：局部麻醉药，抗抑郁药，抗癫痫药等。

目前，针对急性疼痛和癌症疼痛临床主要应用阿片类镇痛药。阿片类镇痛药物的成瘾性及呼吸抑制，胃蠕动减少等副作用，限制了它的广泛使用。在各种慢性非癌症疼痛和神经性疼痛的治疗方面，阿片类镇痛药或非甾体消炎镇痛药的治疗效果很难令人满意。因此，寻找既能保持强镇痛效应，又能克服阿片类镇痛药和非甾体消炎镇痛药的诸多副作用，安全用于临床的广谱镇痛药物，已经成为镇痛领域的主要研究目标和创新药研究热点方向。

近年来，国外的一些大制药公司，如默克公司，辉瑞公司等纷纷投巨资开发新型非成瘾性中枢镇痛剂，也取得了一定的进展。例如：2005年美国FDA批准钙离子通道拮抗剂Ziconotide上市，用于治疗其他药物无效或耐受的严重慢性疼痛，但该药物存在易引起体位性低血压等副作用。目前，现有的药物还远远不能满足不同临床患者疼痛控制的要求，尤其是对于某些癌症疼痛、严重的慢性疼痛以及一些神经性疼痛，还没有合适的，安全有效的镇痛药物，因此需要不断地开发化学结构新颖的，毒副作用小，治疗范围广，安全用于临床的非成瘾性镇痛类药物，以满足不同疼痛患者的需要。同时，非阿片类镇痛药物具有日益发展的巨大市场，如有新颖的镇痛药物问世，亦将产生很大的社会效益和经济效益。

本发明人在中国专利ZL 02111786.1中公开了芳烷酮哌嗪衍生物及其在制备镇痛、镇静药物中的应用，其结构通式如下：

后续研究中发现，当n＝0时，所得到的取代苯基芳烷酮衍生物在动物模型中，具有较强的镇痛作用和较小的镇静副作用。

本发明人在中国专利CN101985438A中公开了一类取代苯基芳烷酮哌嗪衍生物及其在制备镇痛药物中的应用，其结构通式如下：

后续研究中发现，当采用吡啶、嘧啶等结构替代苯基哌嗪的苯环结构或通式中的A环结构时，不仅具有较强的镇痛活性，而且可与相应的酸生成多分子药用盐化合物，能改善化合物水溶性，增加了动物体内药物口服吸收速率，提高其生物利用度。

发明内容

本发明需要解决的技术问题之一是公开一类取代芳基哌嗪芳烷酮衍生物，以克服现有药物具有成瘾性及呼吸抑制、胃蠕动减少等副作用的缺陷，以解决临床难题。

本发明需要解决的技术问题之二是公开所述取代芳基哌嗪芳烷酮衍生物作为镇痛药物的应用。该类化合物镇痛活性强，镇静副作用小、药物依赖性潜力很低，生物利用度较高，具有很好的成药性。

本发明所述的取代芳基哌嗪芳烷酮衍生物，为具有以下结构通式化合物的游离碱或盐，盐为盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐或甲磺酸盐等，优选的盐为盐酸盐、溴氢酸盐，其盐可含0.5-3分子的结晶水：

其中：

R代表H或C₁-C₅的直链或支链的烷基，其中，烷基上的氢原子可以任选被1-3个氟原子、氨基或羟基取代；

R₁，R₂，R₃，R₄分别代表：H、F、Cl、C₁-C₃的烷基或C₁-C₃的烷氧基，烷基部分的氢原子可以任选被1-3个氟原子取代，且R₁，R₂和R₃不同时为H；

X代表CH或N；

M，P，Q独立代表C、CH或N，

且X，M，P和Q不同时为CH。

优选的，R为甲基、乙基、丙基、三氟甲基、正丁基或异丁基；

优选的，R₁，R₂，R₃，R₄分别代表甲基、三氟甲基、氯或甲氧基；