[发明专利]左旋奥拉西坦的新晶型及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制药技术领域，具体涉及左旋奥拉西坦的新晶型、制备方法以及药物组合物。

背景技术

奥拉西坦(oxiracetam，CAS No.：62613-82-5)化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，为意大利ISFS.P.A公司于1974年首次合成的抗缺氧类促智药(化合物披露于US4118396)，是环GABOB衍生物，可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，促进脑代谢，透过血脑屏障，对特异性中枢神经道路有刺激作用，可以改善智力和记忆，对脑血管病、脑外伤、脑瘤、颅内感染、脑变性疾病等也具有较好的疗效，并且该药物毒性极低，无致突变和致癌作用及生殖毒性。

Giorgio等人在US4118396中披露了奥拉西坦的化学结构和制备方法。Chiodini等人在WO9306826A中披露，临床结果证明S构型(左旋)的奥拉西坦的药效强于R构型(右旋)。姚勇敢在CN102101836A披露了命名为晶型I的S-奥拉西坦的新晶型，该晶型的X射线粉末衍射图在2θ约为12.1，17.5，19.7，21.4，24.7，29.3，32.0度处有特征峰，该晶型通过用乙醇等溶剂溶解后，冷却析晶制得。陈宇瑛等人在CN102249975A中披露一种S-奥拉西坦晶型，该晶型的X-射线粉末衍射图中，显示出具有下列d值和相对强度RI值表达的X-射线粉末衍射数据：7.075(M)，5.355(S)，5.092(S)，4.590(M)，4.325(M)，4.259(S)，4.041(VS)，3.808(M)，3.542(M)，3.445(M)，3.393(M)，2.972(M)，2.914(S)，其结晶过程用丙酮和水制得。夏智红在CN102351770A中披露带有两个结晶水的奥拉西坦，其X-射线粉末衍射图在2θ约为17.3，19.1，21.6，23.2，27.0，28.4，30.0，31.0，31.7，33.2，36.9，39.3、40.2、45.7、51.2度的位置显示有特征峰，该化合物用DMF和乙二醇混合溶液结晶。

奥拉西坦庞大的市场需求，但是已经披露在化合物都存在一定的稳定性问题，因此开发更加稳定的新的奥拉西坦的晶型是十分必要的。

发明内容

本发明提供了三种左旋奥拉西坦的新晶型，分别命名为晶型A、晶型B和晶型C，以及这些晶型的制备方法。

一种左旋奥拉西坦晶型A，该晶型使用Cu-Kα射线测得的X-射线粉末衍射图在2θ为10.48±0.02°，12.50±0.02°，13.94±0.02°，15.01±0.02°，16.51±0.02°，17.38±0.02°，18.69±0.02°，19.29±0.02°，20.18±0.02°，20.58±0.02°，20.85±0.02°，21.25±0.02°，21.97±0.02°，23.36±0.02°，24.20±0.02°，25.09±0.02°，25.93±0.02°，26.26±0.02°，30.02±0.02°，30.71±0.02°，31.09±0.02°处有特征吸收峰。

上述的左旋奥拉西坦晶型A的方法如下步骤：取s-奥拉西坦，用甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、DMF、DMSO或1，4-二氧六环中的一种或多种混合溶剂在加热条件下完全溶解，在常压或减压浓缩至干，得到左旋奥拉西坦晶型A。

其中DMF是N，N-二甲基甲酰胺，DMSO是二甲基亚砜的英文缩写，此为本领域技术人员所熟知。

一种左旋奥拉西坦晶型B，该晶型使用Cu-Kα射线测得的X-射线粉末衍射图在2θ为12.45±0.02°，13.90±0.02°，14.97±0.02°，16.50±0.02°，17.36±0.02°，19.28±0.02°，20.52±0.02°，20.80±0.02°，21.95±0.02°，23.31±0.02°，25.10±0.02°，25.85±0.02°，26.22±0.02°，28.06±0.02°，30.01±0.02°，30.65±0.02°处有特征吸收峰。

上述的左旋奥拉西坦晶型B的方法包括如下步骤：取取s-奥拉西坦，用甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，丙酮，DMF，DMSO，1，4-二氧六环中的一种或多种与水混合所得到的混合溶剂，在加热条件下完全溶解，冷却搅拌析晶，真空干燥后得到S-奥拉西坦晶型B。

应当明确的是，此处用以溶解S-奥拉西坦的混合溶剂是由上述的有机溶剂和水组成，其中有机溶剂可以单一的，也可以是上述的两种或以上的有机溶剂的混合。