[发明专利]抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B活性的含钌配合物及其制备方法和蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B活性的含钌配合物及其制备方法和蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂。 

背景技术

细胞内酪氨酸的磷酸化水平在细胞内信号传导过程中起着重要的作用，它与体内细胞的生长、分化、代谢、细胞迁移及基因转录、离子通道活动、免疫应答、细胞凋亡等过程密切相关。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase，PTP1B)是蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatases，PTPs)家族中的一个经典的非受体型酪氨酸磷酸酶，是最早被纯化和确定生物学特性的蛋白酪氨酸磷酸酶。PTP1B表达的改变，与人类的多种疾病相关，包括肥胖症、2型糖尿病和癌症等。 

已有的研究表明，PTP1B在胰岛素和瘦素的信号传递过程中起到负调节作用，即PTP1B可以使激活的胰岛素受体和胰岛素受体底物去磷酸化。因此PTP1B的过度表达，将会导致胰岛素和瘦素信号的变化.从而导致糖尿病和肥胖症。通过敲除小鼠PTP1B基因实验表明，缺失PTP1B的小鼠胰岛素敏感性明显增加，且此效应具特异性，可增加骨酪肌对葡萄糖的摄取，但对于脂肪组织并没有明显的影响，模型小鼠表现出良好的抵抗肥胖和糖尿病的能力。PTP1B在胰岛素信号转导通路中的机制如下，PTP1B通过对胰岛素受体激酶(insulin receptor kinase，IRK)或IRK活性片段的磷酸化酪氨酸残基去磷酸化作用对胰岛素信号转导进行负调节，通过抑制PTP1B的活性，有助于提高外周组织对胰岛素的敏感性，PTP1B已被证明是治疗糖尿病和肥 胖症的潜在药物靶点。 

PTP1B与肿瘤的发生及侵袭转移行为也有很密切的关系。研究发现原癌基因c-erbB2表达的蛋白属于EGFR家族的PTK，90％的乳腺癌同时过表达c-erbB2和PTP1B。C-erbB2在与细胞增殖相关的Ras-MAPK信号转导中具有一定的作用，还参与了与细胞存活相关的PI3-Akt信号转导，这些均导致了乳腺癌的发生和转移。研究表明，在由c-erbB2诱导的小鼠乳腺癌模型中，PTP1B缺失推迟了肿瘤的发展进程，并阻碍了肺转移的发生。采用特异性PTP1B抑制剂治疗的研究发现，该抑制剂对乳腺癌进入潜伏期以及对肺转移具有抑制作用，进一步提示PTP1B在乳腺癌的发生和发展中具有一定的作用。统计学分析结果显示，PTP1B过表达与卵巢癌的恶性程度相关。研究显示，95％的人类卵巢癌存在PTP1B的表达，而过度表达者达80％，其过度表达与c-erB2原癌基因编码的p185跨膜糖蛋白、EGFR基因编码的p170蛋白以及巨噬细胞集落刺激因子受体基因编码的p165蛋白的表达或过表达有关，而这三者均预示着卵巢癌预后不良。基于以上研究，PTP1B已经成为乳腺癌和卵巢癌治疗的新的靶点。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B活性的含钌配合物及其制备方法，该含钌配合物具有良好的蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制活性。 

本发明提供一种抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B活性的含钌配合物，其中，该配合物为式(1)表示的配合物， 

式(1)中，A为式(2)～(8)所示结构中的一种，X为卤素， 

本发明还提供一种抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B活性的含钌配合物的制备方法，该方法包括如下步骤： 

(1)在液氨和低级醇的混合液中，将芳烃与碱金属混合，得到二氢化芳烃； 

(2)将二氢化芳烃与卤化钌在第一有机溶剂中接触，接触反应的条件使反应得到卤化钌芳烃二聚体； 

(3)将步骤(2)得到的卤化钌芳烃二聚体与乙酰丙酮钠在第二有机溶剂中接触，接触反应的条件使卤化钌芳烃二聚体中的钌与乙酰丙酮钠中的两个配位原子螯合配位。 

本发明还提供一种蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂，其中，该蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂含有上述的含钌配合物。 

本发明提供的该新的抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B活性的含钌配合物能够 有效地作用于蛋白酪氨酸磷酸酶1B，并对蛋白酪氨酸磷酸酶1B表现出良好的抑制活性。根据本发明的抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B活性的含钌配合物，对蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制的IC₅₀值可以达到2.74μM。根据对其抑制机理的研究，推测其抑制机理可能为：含钌配合物可以与PTP1B活性位点的Cys215以及酶别构位点Cys121共价结合从而抑制酶的活性。 

附图说明