[发明专利]制备19-去甲-4-雄烯二酮的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化学品的制备方法，具体涉及一种制备19-去甲-4-雄烯二酮的方法。

背景技术

19-去甲-4-雄烯二酮是一种非常重要的医药中间体，可用于合成炔诺酮、诺龙苯丙酸酯等多种药物。炔诺酮用于功能性子宫出血症、痛经、月经不调、子宫内膜异位症及不育症等；诺龙苯丙酸酯用于营养不良，手术后及慢性消耗性疾病的复原。

19-去甲-4-雄烯二酮的结构式为：

现有技术中，19-去甲-4-雄烯二酮主要是通过脱羧反应制备，《全国原料药工艺汇编》收录了酸性脱羧和碱性脱羧这两种常用的方法，即以铬酸-硫酸为氧化剂，将4-雄甾烯-19-甲醇-3，17-二酮转化成4-雄甾烯-19-羧基-3，17-二酮，羧基物在乙醇-盐酸溶液中加热酸性脱羧，或者在吡啶中加热碱性脱羧，以60％左右的收率得到19-去甲-4-雄烯二酮粗品。另外，也有报道可以通过加成反应、脱羧氧化物提纯、碱脱反应，以50％左右的收率制备19-去甲-4-雄烯二酮。但是，这些原有的制备工艺底物转化低不高，总收率低，导致19-去甲-4-雄烯二酮的工业化生产效率低。

另外，现有技术中酚基甲醚化主要采用硫酸二甲酯或碘甲烷为甲醚化试剂，此工艺虽然收率高，一般在94％以上，但硫酸二甲酯或碘甲烷为高毒致癌醚化试，对人体损害大，对环境污染严重。有研究人员尝试用无毒的碳酸二甲酯替代，以18-冠醚为溶剂，但收率只有65％。有人用碳酸二甲酯替代时，发现以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，1，1，3，3-四甲基胍为碱，收率在96％左右，但1，1，3，3-四甲基胍价格昂贵，生产成本高。

现有技术的制备例如下：

比较例1

往500ml反应瓶中加入二氯甲烷100ml，再加入雌酚酮5.4g，TBAB0.24g，碘甲烷6ml，加入10％NaOH100ml，60℃反应4小时，二氯甲烷萃取水相，无水硫酸钠干燥，旋干得白色粉末5.8g，收率105％，HPLC含量90％。

比较例2

往250ml反应瓶中加入雌酚酮27g，碳酸钾20.7g，在室温下先加入18-冠-6-醚2.4g，再加入碳酸二甲酯33g，于100℃反应8小时；反应结束，加入适量水，用乙醚提取数次，合并有机相，回收溶剂后，析出固体，于60℃减压干燥，得到醚化物，收65％，HPLC含量98％。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种制备19-去甲-4-雄烯二酮的方法，它可以提高收率。

为解决上述技术问题，本发明制备19-去甲-4-雄烯二酮的方法的技术解决方案为：

本发明制备19-去甲-4-雄烯二酮的方法，以雌酚酮为原料，依次通过醚化反应、缩酮反应、Birch反应(伯奇还原反应)、水解反应得到19-去甲-4-雄烯二酮，反应式如下：

具体步骤如下：

第一步，醚化反应；在反应瓶中加入雌酚酮、无机碱、反应溶剂、甲醚化试剂，加热，在100～150℃的温度下使其进行醚化反应；反应结束后，倒入冰水水析，抽滤得到醚化物粗品；

甲醚化试剂可以是无毒的碳酸二甲酯；

无机碱可以是碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化物中的一种；

反应溶剂可以是N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜中的一种；

雌酚酮、无机碱、甲醚化试剂的质量比在1∶1∶3～1∶3∶6之间；

反应浓度在0.1～1mol/L之间；

第二步，缩酮反应；在反应瓶中加入乙二醇、原甲酸三乙酯、三氟化硼乙醚，搅拌；再加入醚化物粗品的二氯甲烷的溶液，使其进行缩酮反应；反应结束后加入三乙胺，减压浓缩至无馏分蒸出，倒入冰水水析；

乙二醇、原甲酸三乙酯、三氟化硼乙醚、二氯甲烷、三乙胺的体积比为1∶1∶∶0.01∶1∶0.1～1∶1.5∶0.02∶3∶0.2；醚化物粗品的二氯甲烷溶液浓度在0.1～0.5mol/L之间；

缩酮反应的反应温度为20～40℃；

第三步，Birch反应；将金属锂粒加入液氨中，搅拌30分钟，加入缩酮粗品和四氢呋喃的混合液，使其进行Birch反应；反应结束时缓慢滴加无水乙醇，继续搅拌60分钟，再加入醋酸水溶液；用二氯甲烷提取，水洗至中性，再用饱和食盐水洗涤，干燥，减压回收溶剂；