[发明专利]N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺及其盐的包合物及其制法和应用

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺及其4-甲基苯磺酸盐的包合物及其药物组合物、制备方法和应用。

背景技术

恶性肿瘤已成为人类死亡的第二大死因，严重地威胁着人类的健康。而在我国，据最新统计，肿瘤已成为我国人民死亡的第一大原因，据最新流行病学调查资料显示：我国现有癌症病人300多万人，每年死于恶性肿瘤的患者约为130万人，每年有160万到200万新发的恶性肿瘤病例，并以3％的速度递增，给我国人民的生活和健康造成巨大威胁，给社会和家庭带来巨大的压力，一定程度上制约了我国经济的可持续发展。传统的肿瘤治疗方法主要为以外科手术为主的多学科综合治疗。由于现有的治疗手段或药物的选择性不高，在杀灭肿瘤细胞的同时损害体内某些类型的正常细胞，使治疗过程中出现明显的毒副作用。近年来随着分子生物学的进展和对癌症发病机制的深入研究，出现了以特定分子为靶点的抗肿瘤药物。肿瘤血管在实体瘤的发生发展中具有重要的作用，研究证明，临床上任何可探测出的实体瘤的生长和转移是依赖于血管生成的。Folkman等提出，实体瘤的生长有赖于血管的生成，如果没有血管，肿瘤直径不会超过1～2mm，因此，靶向肿瘤血管的新药研发已成为一个热点领域。目前研究已证实许多与肿瘤血管生成密切相关的细胞因子受体，典型的包括血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)等等。实验研究已发现，抑制这些细胞因子受体的活性可以破坏肿瘤的血管生成，从而达到抑制肿瘤生长的目的。

中国专利申请CN101362718A，申请号为200810304730.5，其公开了式Ⅰ所示的4-(4-苯甲酰氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物及其制备方法和用途：

其中，R₁为氢，卤代基，三氟甲基，硝基，烷氧基，二甲氧基或氨基；

R₂为氢，卤代基，三氟甲基，硝基，烷氧基，二甲氧基或氨基；

R₃为氢，卤代基，三氟甲基，硝基，烷氧基，二甲氧基或氨基。

经过进一步筛选，发明人发现，CN101362718A中实施例4记载的4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(见式Ⅱ，以下简称SKLB 610，其化学命名也可以为“N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺”)制备的化合物的抗癌效果较优，但是因其溶解度较差，经过大量实验研究，发明人将其制成了苯磺酸盐(见式Ⅲ)，具有与SKLB-610相当的抗肿瘤活性，分子式为C₂₈H₂₄F₃N₃O₆S，分子量为587.57，中文名为：N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺4-甲基苯磺酸盐(以下简称SKLB 710)。

SKLB 610和SKLB 710两个化合物溶解度及体外溶出均不理想，发明人欲通过制剂提高其生物利用度。

发明内容

发明人发现SKLB 610和SKLB 710两个化合物溶解度极小，阻碍了药物的及时吸收，口服绝对生物利用度低。本发明为解决其溶解度低，生物利用度的技术问题，寻求了不同制剂手段，结果发现，分别将SKLB 610和SKLB 710作为活性成分，加入载体材料β-环糊精(以下简写为β-CYD)、羟丙基-β-环糊精(以下简写为HP-β-CYD)或磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CYD)中的任意一种；采用三种载体材料的混合物，如三者两两混合或三者混合制成包合物，可有效提高生物利用度或增加水中溶解度。

本发明包合物以N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺或N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺4-甲基苯磺酸盐为活性成分，加入载体材料制成的包合物；其中，N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺或其4-甲基苯磺酸盐与载体材料的投料重量比为1∶1～200。

根据筛选试验发现：当活性成分与载体材料的投料重量比为1∶1～200时，均可满足提高药物溶解度的目的，体外溶出速度比原料药提高4～80倍。