[发明专利]制备苯并环丁烷类化合物的方法及其衍生物

说明书

技术领域：

本发明涉及一类苯并环丁烷类化合物的制备方法，以及适合该制备方法的合成中间体苯并环丁烷类衍生物。该制备方法可以用于制备抗心绞痛药物伊伐布雷定的关键中间体4，5-二甲氧基-1-甲氨基甲基苯并环丁烷。

背景技术：

苯并环丁烷类化合物是伊伐布雷定、5-羟色胺及去甲肾上腺素摄取抑制剂等的重要组成部分，其合成路线很早就有报道，1962年Bunnett J.F.等人在JOC上报道了以苯炔为中间体进行的碳环环合的反应(The Journal ofOrganic Chemistry.1962，27：3836～3843)，即带有邻卤代苯基的脂肪族的腈、酯、砜和酮与氨基钾在液氨中发生环合反应，这为以后的苯并环丁烷类衍生物的合成奠定了基础。目前，苯并环丁烷类化合物的合成策略多是基于上述经典的合成方法，比如伊伐布雷定关键中间体4，5-二甲氧基-1-甲氨基甲基苯并环丁烷的合成，具体合成路线如下：

以上的合成策略中，起始原料成本较高，在合成化合物(E)的过程中，需要用到强碱NaNH₂、低温、液氨等极端反应条件，合成路线较长，总的合成收率比较低(20％左右)。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题是克服现有的苯并环丁烷类化合物的合成方法成本高、合成效率低、合成路线长、反应条件苛刻等不利于工业化生产的缺陷，提供了一种新的制备苯并环丁烷类化合物的方法，该方法原料廉价易得、反应步骤较短、合成效率较高、合成条件温和利于工业化生产。

1、本发明第一个方面，提供了制备通式(V)表示的苯并环丁烷类化合物的方法，

通式(V)表示的化合物中，环A表示苯环或者6元芳杂环，R₁、R₂、R₃、R₄同时或者不同时地代表：

a)氢原子、卤原子、硝基、氨基、羟基、腈基、巯基、甲酰基、乙酰基、乙酰氧基、苯甲酰基、氨基甲酰基、甲氧甲酰基、磺酸基、三氟甲磺酸基、苯磺酰基。

b)任选被卤原子取代的直链或者支链的C₁-C₄烷基、烷氧基、烷硫基、烷胺基、烯氧基、烯胺基、烯硫基、炔氧基、炔胺基、炔硫基。

c)任选被卤原子、硝基、氨基、羟基、腈基、甲酰基、乙酰基、甲氧基、氨基甲酰基、甲氧甲酰基取代的芳基、芳氧基、芳胺基、芳硫基、芳烷基或芳烯基，这些基团中直链或者支链的烷基或烯基部分至多含有4个碳原子，芳基部分代表着5元或者6元的单环，并且可以任意的含有选自氧、氮、硫中的一个或者多个杂原子。或者，R₁、R₂、R₃、R₄任何两个相邻取代基一起表示被一个或者多个卤原子、硝基、氨基、羟基、腈基、巯基、甲酰基、甲氧基、乙酰基、乙酰氧基、苯甲酰基任意取代的环，这些环可以是5元环或者6元环，可是饱和环或不饱和环，并且可以任意的含有选自氧、氮、硫中的一个或者多个杂原子。

通式(V)表示的化合物中，R₅、R₆同时或者不同时的代表：

a)氢原子、卤原子、氨基、羟基、乙酰氧基、巯基。

b)任选被卤素原子取代直链或者支链的C₁-C₄烷基、烷氧基、烷硫基、烷胺基、烯氧基、烯胺基、烯硫基、炔氧基、炔胺基、炔硫基。

c)任选被卤原子、硝基、氨基、乙酰胺基、羟基、腈基、甲酰基、甲氧基、乙酰基、乙酰氧基、氨基甲酰基、甲氧甲酰基取代的苯基、苯氧基、苯胺基、苯硫基。

通式(V)表示的化合物中，R₇代表：氢原子、卤原子、硝基、腈基、甲酰基、乙酰基、乙酰氧基、苯甲酰基、甲氧甲酰基、三氟甲磺酸基、苯磺酰基。

该方法包括以下步骤：

(1)在卤化剂的存在下，使下列通式(I)表示的苯丙酸衍生物转变为通式(II)表示的苯丙酸衍生物的酰氯。

通式(I)、(II)表示的化合物中，环A表示苯环或者6元芳杂环，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇如通式(V)所定义。