[发明专利]葫芦素类化合物的制备及其药物用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及葫芦素类化合物的制备方法，以及其在制备预防及治疗老年痴呆症等神经退行性疾病的药物中的应用。

背景技术

老年痴呆症(Alzheimer’s disease，AD)是发生在早老及老年期以进行性痴呆和精神行为异常为主的中枢神经系统退行性疾病，在老年人死因中仅次于心脏病、肿瘤和中风，占第四位。据国际阿尔茨海默协会2010年报告，2010年全球有3556万老年痴呆症患者，预计到2030年增加至6569万人，到2050年患者将增加到1.15亿人。2010年，老年痴呆症的费用消耗达到6040亿美元，且以令人担忧的速度继续增加。中国随着社会逐渐迈向老龄化，老年痴呆症也已逐渐成为严重威胁老年人健康的顽症。如何对包括老年痴呆症在内的一系列神经退行性疾病进行有效地预防和早期治疗，直接关系到我国的人口质量和全民健康水平，现已成为我国面临的一项关系到国家人口与健康的战略问题。

老年痴呆症的主要病理学特征为：大脑内神经细胞表面由于异常的淀粉样蛋白斑沉淀而呈现的老年斑(Senile plaque，SP)，神经纤维丝缠结(NFT)，以及选择性神经元和突触缺失，多种神经递质尤其是乙酰胆碱严重下降。淀粉样蛋白斑主要是由细胞内异常产生的大量β淀粉样蛋白(Aβ)在细胞外积聚形成的。目前广为接受的“Aβ假说”就是认为细胞外异常沉积的β淀粉样蛋白通过一系列细胞级联反应(包括自由基反应、线粒体氧化损伤和炎症反应等)，直接或间接地作用于神经元和胶质细胞，最终导致神经元功能异常或死亡，引起认知障碍。

近年来，随着对AD的神经生理、生化、药理等方面不断的深入研究，防治AD的药物开发研究不断取得进展。目前治疗AD的药物品种繁多，适用于不同的作用机制，其中对AD的药物治疗主要是通过抑制乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase，AChE)来提高患者体内的乙酰胆碱水平，即AChE抑制剂。它是临床上用于治疗AD最早最为成熟的一类药物，适用于轻、中度AD患者的治疗，经美国FDA批准上市的药品共有4种，他克林(Tacrine)、多奈哌齐(Donepezil)、利斯的明(Rivastigmine)、加兰他敏(Galantamine)。虽然在某种程度上这些药物起到了缓解老年痴呆症的作用，但是都有一定的毒副作用，因此，寻找针对AD病因的新的有效治疗药物和方法，成为当今研究的热点和难点。在众多的待选药物中，我们把目光转向了神经生长因子(Nerve growth factor，NGF)。

近年神经科学进展和中枢神经营养因子(NTF)的发现，对中枢神经元变性和再生的研究，具有重要理论和实际意义，也为AD病因学和治疗开辟了新途径。特别是在神经系统疾病过程中，NTF对神经细胞和神经再生都有重要的保护作用。NTF能阻止或减少神经萎缩、神经变性，促进外伤后的神经修复。NGF属于NTF的成员，具有维持神经元的数量和存活功能。动物实验证明，NGF能促进增殖和分化，调节AD神经元存活和生长，还能对受损神经元有修补和保护作用，是治疗的重要目的。但是，作为一种可能治疗AD的有效方法，NGF价格昂贵，相对分子质量大，不能透过血脑屏障(Blood Brain Barrier，BBB)，只可脑室内注射，长期治疗存在许多技术问题。因此，寻找拟神经生长因子活性且可以顺利通过BBB的小分子化合物，已经成为研究热点。到目前为止，科学研究工作者已经发现了近百种拟神经生长因子活性化合物，可以有效的促进神经细胞增长，部分化合物已经完成了结构修饰或是全合成。

我国天然资源丰富，对天然产物中新成分和新药理活性的研究也日益广泛起来。其中，中药对老年痴呆症有显著疗效，最著名的是从石杉科石杉属植物蛇足石杉(千层塔)提取出来的生物碱类化合物-石杉碱甲(huperzine A)。它是我国首次开发研究的选择性作用于脑部的高效高选择性的可逆性乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制药物。

葫芦素归属于四环三萜类化合物，主要存在于葫芦科植物当中，十字花科屈曲花属和玄参科水八角属植物中也有分布，至今已发现多种，是中国传统药物的活性成分。其中，有些葫芦素化合物已被应用于慢性肝炎和肝癌初期的治疗。随着葫芦素的分离和结构的确定，对其药理及应用方面的研究越来越广泛。