[发明专利]一种诊断肝癌的标记物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及肿瘤学和诊断领域。更具体地，本发明涉及一种诊断肝癌的标记物及其用途。

背景技术

细胞色素p450家族17亚家族A多肽1(cytochrome P450，family 17，subfamily A，polypeptide1，简称为“CYP17A1”)。该蛋白亦称为17alpha羟化酶/17，20碳链裂解酶，属于细胞色素P450酶系(细胞色素P450c17α酶)，由508个氨基酸组成。

CYP17A1蛋白主要定位在内质网上，具有类固醇17alpha单加氧酶，17alpha羟化酶及17，20裂解酶活性。它是类固醇类激素合成通路中的一个关键酶。参与包括黄体酮、盐皮质激素、糖(肾上腺)皮质激素、雄激素、雌激素等物质的生成。CYP17A1基因的突变伴随着非依赖型类固醇17alpha羟化酶缺陷、17alpha羟化酶及17、20裂解酶双缺陷、假两性畸形、肾上腺增生等。该基因敲除的小鼠模型具有胚胎致死性(Bair SR；Mellon SH，Deletion of the mouse P450c17 gene causes early embryonic lethality.，Mol Cell Biol 2004)。其在性激素合成通路中的作用主要是将孕烯醇酮和黄体酮转化成17-OH羟基化的形式，进而分别生成脱氢表雄酮(DHEA)和雄烯二酮，最后分别生成雌、雄激素(Chung et al.，1987；Kagimoto et al.，1988；Van Den Akker et al.，2002)。

目前关于CYP17A1的研究主要集中在肾上腺及生殖腺中的酶催化活性及其在胆固醇和类固醇合成代谢中的功能。未见CYP17A1与肝癌相关的报道。

肝癌是我国常见的一种恶性肿瘤，位居肿瘤发生率的第三位，死亡率的第二位。原发性肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是最常见肝癌类型。

中国的肝癌患者占全世界发病率的54％，男性较女性更易发病。目前肝癌患者的5年生存率不到5％。全世界每年大约有549000名患者死于此，且其发病率有逐年上升的趋势(来自WHO死亡率数据库)。因此，加大对肝癌的防治力度对降低死亡率具有重要意义。

目前肝癌的诊断主要依靠影像学检查、肝穿刺组织学检查以及实验室检查。影像学诊断在肝癌诊断中起重要的作用，但是在诊断小肝癌及区分良恶性结节中均具有一定的局限性。肝硬化基础上肝内再生结节和发育不良的结节等良性病变较为常见，与肝癌的影像学特征有一定的重叠，放射学检查对肝内小的良恶性病变鉴别仍很困难。与肝脏病理对比，CT诊断肝癌的敏感度较低。有创的组织病理学检查是诊断肝癌的主要方法，即使是很好的细针穿刺仍因取材有限而有较高的假阴性率，并且有使肿瘤扩散和针道种植的危险。因此，临床仍需要高度敏感的血清肝癌特异标志物来鉴别肝脏良恶性病变，或在高危人群进行随访提高肝癌的早期诊断率。

肝癌的早期诊断是提高患者生存率的一项最重要因素。目前在临床使用的肝癌血清诊断标记物主要是甲胎蛋白(Alpha fetoprotein，AFP)，但其敏感性只有40％～65％，特异性76％～96％。虽然甲胎蛋白在肝癌的诊断中起了积极的作用，但其敏感性和特异性还不令人满意，而且在新发病例中AFP阴性比例在不断增加。

因此，寻找新的具有诊断或联合诊断价值的肝癌血清标志物是当务之急，也是HCC早发现早治疗的关键。因此，提供在肝癌组织和血清中特异高表达的基因或蛋白质具有重要的诊断和治疗意义，本领域迫切需要开发可用于检测或判断肝癌的血清特异标志物。

发明内容

本发明的目的就是提供一种可用于检测或判断肝癌的血清特异标志物及其用途。

在本发明第一方面，提供了一种细胞色素p450家族17亚家族A多肽1(CYP17A1蛋白)的基因、mRNA、cDNA、或蛋白的用途，它被用作检测肝癌的标志物；或用于制备检测肝癌的试剂或试剂盒。更佳地，所述的检测是血清检测。

在另一优选例中，所述的试剂包括抗体、引物、探针、核酸芯片(如DNA芯片)或蛋白质芯片。

在本发明第二方面，提供了细胞色素p450家族17亚家族A多肽1(CYP17A1蛋白)或其特异性抗体的用途，用于制备检测肝癌的诊断试剂或试剂盒。更佳地，所述的检测是血清检测。

在本发明第三方面，提供了一种用于检测肝癌的诊断试剂盒，所述的试剂盒包含：

(a)抗细胞色素p450家族17亚家族A多肽1(CYP17A1蛋白)的抗体；和/或