[发明专利]一种5α-雄甾-2-烯-17-酮的工业化制备方法

说明书

技术领域

本发明属有机化学领域，具体涉及5α-雄甾-2-烯-17-酮的工业化制备方法，包括将表雄酮对甲苯磺酸酯在单甲基吡啶类溶剂中进行β-消除反应脱去对甲苯磺酸酯得到5α-雄甾-2-烯-17-酮。

背景技术

5α-雄甾-2-烯-17-酮是合成环硫雄醇、抗心律失常药安律酮和非去极化甾体肌肉松弛药如泮库溴铵、维库溴铵、哌库溴铵、罗库溴铵等的共用中间体。

罗库溴铵(Rocuronium Bromide)和维库溴铵（Vecuronium Bromide）是新型单季铵类固醇中时效肌松药，作为麻醉辅助用药，用于气管内插管和手术中的肌肉松弛，具有起效快，持续时间短，无蓄积作用，不产生心动过速和血压变化，无组胺释放等特点。罗库溴铵是荷兰Organon公司研发的一种新的中效甾醇类非去极化肌肉松弛药,1994年首次在美国上市，是至今非去极化肌肉松弛药起效最快的一种，该药是目前国际上应用最广泛的肌松药。维库溴铵是目前最安全有效的非去极化肌松药。5α-雄甾-2-烯-17-酮是罗库溴铵和维库溴铵合成路线的共用中间体，因此研究5α-雄甾-2-烯-17-酮的工业化制备方法具有比较重要的现实意义。

5α-雄甾-2-烯-17-酮化学结构式如下式Ⅰ：

甾体A环（如下式III）具有2,3-双键的化合物是改造甾体化合物的重要步骤，往往是通过在2,3-双键引入新的其他基团来获得新化合物。目前临床上广泛应用的肌松药罗库溴铵合成就是在5α-雄甾-2-烯-17-酮的2,3-双键引入新的其他基团来合成。

中国专利CN101225099公开了一种制备含2,3-或3,4-双键甾体化合物的方法，该方法先制备中间产物表雄酮对甲苯磺酸酯，然后表雄酮对甲苯磺酸酯加入大量N,N-二甲基甲酰胺和二异丙基乙醇胺，加热回流脱去对甲苯磺酸酯，后处理以85%的较高收率得到5α-雄甾-2-烯-17-酮。该方法N,N-二甲基甲酰胺使用量大（14.4g表雄酮对甲苯磺酸酯用到200ml的N,N-二甲基甲酰胺），且N,N-二甲基甲酰胺常压沸点153℃，二异丙基乙醇胺常压沸点191℃，在工业生产上用普通蒸汽加热无法达到回流温度，生产操作困难，不易工业化；得到的产品纯度不高，含有3,4-双键异构体（如式IV化合物），这个杂质较难精制或通过后续反应除去，从而影响到下游产品的质量，不适合工业化生产。

中国专利CN101684139公开了一种5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备方法，该方法先制备中间产物表雄酮对甲苯磺酸酯，然后表雄酮对甲苯磺酸酯加入2,4,6-三甲基吡啶回流反应脱去对甲苯磺酸酯，后处理以80%的较高收率得到5α-雄甾-2-烯-17-酮。2,4,6-三甲基吡啶常压沸点171℃，在工业生产上蒸汽加热不容易达到回流温度，生产操作困难，无法工业化；2,4,6-三甲基吡啶有刺激性，其急性毒性LD₅₀为400 mg/kg(大鼠经口)，1000～2000 mg/kg(豚鼠经皮)，不宜于工业化应用；2,4,6-三甲基吡啶价格昂贵，生产成本高。

张永明，郭佳等（中国药物化学杂志，2008,18（1）:61-63）也公开了一种5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备方法，该方法先制备中间产物表雄酮对甲苯磺酸酯，然后在表雄酮对甲苯磺酸酯中加入N,N-二甲基甲酰胺，控制120℃反应3小时，处理后快速过硅胶柱，后处理后以87.7%的较高收率得到5α-雄甾-2-烯-17-酮。该方法得到的产品纯度不高，含有3,4-双键异构体，需要通过柱层析纯化，操作繁琐，成本较高，限制了该方法的工业化应用。

美国专利US6808051报道了2种合成5α-雄甾-2-烯-17-酮的方法。实施例2以表雄酮对甲苯磺酸酯为原料，用乙酸钠在乙酸和乙酸酐的混合溶剂中回流，再用氯仿萃取，处理后用氢氧化钾在甲醇、水的混合体系水解得到5α-雄甾-2-烯-17-酮，方法极其繁琐，产品纯度不高，粗品收率为43%。实施例3以1g表雄酮对甲苯磺酸酯为原料，用30ml正己烷溶解，用100g碱性三氧化二铝吸附18小时，再用己烷洗脱，以72%的收率得到5α-雄甾-2-烯-17-酮，该方法反应存在3位成乙酰氧基的副反应，需要氢氧化钾的甲醇-水溶液水解处理，操作繁琐，制备时间长，收率不高，成本昂贵。这2种方法工业化实施较困难。