[发明专利]噻吩并吡啶类α-胺基苄基膦酸酯、其制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及一种噻吩并吡啶类α-胺基苄基膦酸酯、其制备方法及用途。本发明还涉及该化合物的药物组合物。

背景技术

动脉粥样硬化是以富含脂肪的斑块在大动脉壁聚积为特征的系统疾病，是心脑血管病的主要病理基础，其主要临床表现是心肌梗塞、中风和外周血管疾病，并且常伴有高血压、高胆固醇血症或糖尿病等病症。

目前临床上常用抗动脉粥样硬化药物有调血脂药(如贝特类药物)、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA)抑制剂(如他汀类药物)、胆固醇及胆汁酸吸收抑制剂(如考来烯胺)、血管内皮细胞及内皮素受体拮抗剂(如硫酸黏多糖类的低分子量肝素)、抗血小板与纤维蛋白原溶解药(如阿司匹林)、胆固醇合成抑制剂等等，其中口服抗血小板药物在治疗急性冠脉综合征，尤其是在预防已接受经皮冠脉干预术后患者的动脉粥样硬化性血栓形成事件方面起着重要作用。噻吩并吡啶类药物是可替代阿司匹林用于血小板抑制的第一类口服药物，是目前抗动脉粥样硬化的主流药物。然而现有的噻吩并吡啶类药物，普遍存在着个体差异大、严重大出血的风险，因而影响了它们在临床上的广泛应用。

随着对动脉粥样硬化致病机制的不断研究，发现血管内皮细胞功能的损伤和紊乱是导致动脉粥样硬化的主要原因，血管内皮细胞能合成诸多活性因子而调节血管张力、血小板功能、凝血和纤溶活性等，是多种心血管疾病的致病因素的致病靶点。血管内皮细胞上存在可被乙酞胆碱(ACh)激活的蛋白，以ACh诱导的内皮依赖的血管舒张反应性降低为特征的血管内皮细胞功能紊乱现象存在于高血压、冠心病、充血性心衰、衰老、缺血及慢性吸烟等疾病状态中。

杨日芳等在前期的研究中设计合成了一系列的α-胺基膦酸衍生物，并发现α-胺基膦酸衍生物具有调节血管内皮细胞功能的作用，可用于动脉粥样硬化及血栓等疾病的防治(分别如PPVP和DMHPPP)，PPVP抗动脉粥样硬化与DMHPPP抗血栓的效价较好，但各自的效能则不足，限制了它们进一步的应用[杨日芳，汪海，等.ZL01137268.0；汪海，杨日芳，等.ZL01137272.9，ZL01137273.7；赵利枝，杨日芳，等.药学学报2006，41：342-5；Yang Rifang，et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14(12)：3017-3025；Yang Rifang，et al.Synthesis 2003，(6)：887-893.]。

现有的心脑血管疾病治疗药物多为血管内皮细胞释放的某种活性物质的替代或者阻断治疗，或因疗效局限或不良反应限制了临床上的广泛应用。因此，找到有效调节内皮细胞功能的药物，是防治心血管疾病的理想策略之一。

发明内容

本发明人经过创造性的劳动和大量的试验，得到了噻吩并吡啶类α-胺基苄基膦酸酯，并且惊奇地发现，该类化合物能够有效地抗血小板聚集，并且/或具有保护血管内皮细胞的作用。进一步的合成与研究表明，本发明所包括的衍生物与适当的无机酸或有机酸或与无机碱或有机碱形成的药用盐也同样具有抗血小板聚集和/或血管内皮细胞保护的作用。由此提供了下述发明：

本发明的一个方面涉及式I所示的化合物、其可药用盐、其消旋体、其立体异构体、或其溶剂化物，

其中：

R¹选自氢、卤素、羟基、C_1-8烷氧基、C_1-8烃酰氧基、C_6-10芳酰氧基、巯基、C_1-8烷硫基、C_1-8烃酰硫基、和C_6-10芳酰氧硫基；

R²、R³、R⁴独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C_1-10烃基、C_4-10芳烃基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、一、二或三卤代C_1-6烷基、氨基、C_1-10烃胺基、C_1-10烃酰氧基、C_6-10芳酰氧基、和C_1-10烃酰胺基；