[发明专利]一种5-氯-6β,19-环氧-5α-雄甾(烷)-3,17-二酮的合成方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种5-氯-6β，19-环氧-5α-雄甾(烷)-3，17-二酮的合成方法，尤其是一种用次氯酸盐氧化5-氯-6β，19-环氧-3-羟基-5α-雄甾(烷)-17-酮制备5-氯-6β，19-环氧-5α-雄甾(烷)-3，17-二酮的合成方法。 

(二)背景技术

5-氯-6β，19-环氧-5α-雄甾(烷)-3，17-二酮为抗孕激素米非司酮的重要的中间体。 

在本发明之前，现有技术一般采用金属铬试剂氧化法来制备，如：Steroids，1987，49(4-5)，247；Ro75699。 

传统工艺的产率在70～80％左右，且采用大量浓硫酸和对环境有害的金属铬试剂，后处理麻烦，产生的含铬废水对环境污染严重，不利于工业化生产。 

(三)发明内容

本发明提供了一种全新的简便高效的5-氯-6β，19-环氧-5α-雄甾(烷)-3，17-二酮的合成方法。 

本发明采用的技术方案是： 

一种式(I)所示的5-氯-6β，19-环氧-5α-雄甾(烷)-3，17-二酮的合成方法，所述的方法为：式(II)所示的5-氯-6β，19-环氧-3-羟基-5 α-雄甾(烷)-17-酮与次氯酸盐的水溶液、碱金属溴化物、2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基，在有机溶剂中于-40℃～40℃反应0.1～10小时，反应结束后反应液分离处理得到式(I)所示的5-氯-6β，19-环氧-5α-雄甾(烷)-3，17-二酮；所述5-氯-6β，19-环氧-3-羟基-5α-雄甾(烷)-17-酮、次氯酸盐、碱金属溴化物、2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基(通常简称为TEMPO)的物质的量之比为1∶1～6∶0.01～0.2∶0.001～0.05，优选为1∶2～4∶0.05～0.15∶0.01～0.05； 

所述次氯酸盐为次氯酸钙或次氯酸钠。 

所述碱金属溴化物为溴化钠或溴化钾。 

优选所述次氯酸盐的水溶液的pH值为8～10。 

所述次氯酸盐的水溶液的浓度通常为0.5～3mol/L。 

所述的有机溶剂为下列之一或两种以上任意比例的混合：乙酸乙酯、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、石油醚、正己烷，优选为环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或石油醚，最优选环己烷。 

所述有机溶剂的体积用量通常以5-氯-6β，19-环氧-5α-雄甾(烷)-3，17-二酮的质量计为1～40mL/g，优选为2～10mL/g。 

本发明优选反应温度为-20℃～25℃。优选反应时间为0.1～1 小时。 

所述反应液分离处理可按以下步骤进行：反应结束后静置分层、取有机层依次用水、碳酸钠溶液(通常为5～10％wt％的碳酸钠溶液)洗涤，再静置分层，取有机层干燥、蒸除溶剂后，用乙醇重结晶得到5-氯-6β，19-环氧-5α-雄甾(烷)-3，17-二酮。 

进一步，所述反应液分离处理优选按以下步骤进行：反应结束后，反应液静置分层，保留有机层，水层用与反应时相同的有机溶剂萃取2～3次，保留每一次萃取所得有机层，合并所有的有机层，依次用水、碳酸钠溶液洗涤，再静置分层，有机层干燥、蒸除溶剂后，用乙醇重结晶得到5-氯-6β，19-环氧-5α-雄甾(烷)-3，17-二酮。 

进一步，优选本发明所述的5-氯-6β，19-环氧-5α-雄甾(烷)-3，17-二酮的合成方法按照如下步骤进行：将5-氯-6β，19-环氧-3-羟基-5α-雄甾(烷)-17-酮、溴化钠或溴化钾、TEMPO(氮氧自由基)依次加入反应容器中，加入有机溶剂搅拌溶解并保温为-40℃～40℃；将次氯酸盐的水溶液调pH值至8～10(优选9)，加入上述反应容器中，维持温度反应0.1～10小时，5-氯-6β，19-环氧-3-羟基-5α-雄甾(烷)-17-酮、次氯酸盐、溴化钠或溴化钾、TEMPO(氮氧自由基)的物质的量之比为1∶2～4∶0.05～0.15∶0.01～0.05。反应结束后，反应液静置分层、取有机层依次用水、碳酸钠溶液洗涤，再静置分层，取有机层干燥、蒸除溶剂后，用乙醇重结晶得到5-氯-6β，19-环氧-5α-雄甾(烷)-3，17-二酮；所述的有机溶剂为下列之一或两种以上任意比例的混合：乙酸乙酯、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、石油醚、正己烷。 

本发明的有益效果在于：1.所用试剂对环境影响小，不使用昂贵的过渡金属和对环境污染严重的金属铬试剂。2.反应条件温和操作简单，反应时间短。3.反应选择性好，收率高，后处理简单，产品易分离。