[发明专利]2-(2-氧代吡咯烷基）丁酰胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于精细化工合成技术领域，具体涉及一种2-(2-氧代吡咯烷基）丁酰胺的合成方法。

技术背景

乙拉西坦（Levetiracetam）化学名为（s）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，2-(2-氧代吡咯烷基）丁酰胺的S-对映异构体。它是由比利时联合化学公司（UCB）研制的促智药，于2000年4月首次在美国上市，是一种有效的抗癫痫药物。

目前，乙拉西坦可由以下几种工艺合成：1）以2-吡咯烷酮为原料，在相转移催化剂三乙基苄基氯化铵（TEBA）作用下与NaH反应生成钠盐，再与α-溴代丁酸甲酯反应生成α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷丁酸甲酯，然后直接氨化得到目标产物{合成化学，2005（13），91-92}，此方法中使用了氢化钠，生产过程中生成氢气，对生产带来生产安全隐患；2）α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷丁酸与卤甲酸烷基酯在-30℃～-40℃的二氯甲烷中反应，再通氨气得目标产物，或由通式XCH₂CH₂CONHCH(CH₂CH₃)CONH₂的化合物成环得到产品；（US4943639），此方法中原料价格贵，成本高；3）以L-蛋氨酸为原料，经过酯化，氨解，再与4-氯丁酸甲酯反应后用雷尼镍脱甲硫基得到产物（GB：2225322），此方法步骤长，收率低，不利于工业生产；4）以正丙醛、氰化钠为原料，经斯特雷克反应，水解、拆分、环合四步反应制得左乙拉西坦(CN1583721)，此方法中使用了剧毒品氰化钠，生产过程废水处理要求高。

上述合成乙拉西坦工艺中，主要存在原料成本高，反应条件苛刻，设备要求高，总收率低等问题，不适于工业化应用。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种操作简单、成本低、收率高且具有广泛工业化前景的2-(2-氧代吡咯烷基）丁酰胺的制备方法。

所述的2-(2-氧代吡咯烷基）丁酰胺的制备方法，其特征在于所述的制备方法包括如下步骤：

1）所述的2-吡咯烷酮、中间体α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷丁酸乙酯、水解产物α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷丁酸、酰化产物α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷丁酰氯、目标产品2-(2-氧代吡咯烷基）丁酰胺和α-溴代丁酸乙酯的结构式分别如式（Ⅰ)、式(Ⅱ)、式（Ⅲ）、式（Ⅳ）、式（Ⅴ）和式（Ⅵ）所示：

                

           ；

2）在氮气保护下，向溶有如式（Ⅰ)所示的 2-吡咯烷酮的有机溶剂中加入乙醇钠，在30-45℃下反应1-4小时，得到含2-吡咯烷酮金属盐的溶液，再向该溶液中加入如式（Ⅵ）所示的α-溴代丁酸乙酯，在70-90℃下反应4-6小时，经后处理得如式 (Ⅱ)所示的中间体α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷丁酸乙酯，所述的2-吡咯烷酮、乙醇钠、α-溴代丁酸乙酯投料摩尔比为1:1-1.3:1-1.3；

3）向步骤2）得到的如式(Ⅱ)所示的中间体α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷丁酸乙酯中滴加浓度为30-32%的氢氧化钠溶液，升温回流反应2-6小时，冷却至－5-10℃，慢慢用酸调到酸性pH至1-2，析出固体，过滤，得到如式(Ⅲ)所示的水解产物α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷丁酸，所述的氢氧化钠与α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸乙酯投料摩尔比为1-1.4:1；

4）将步骤3）得到的如式（Ⅲ）所示的水解产物α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷丁酸加入有机溶剂中，在-20～-5℃温度下与酰化试剂进行酰化反应2-4小时，得到如式（Ⅳ）所示的酰化产物α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷丁酰氯溶液，再向该溶液中通入氨气，在室温下反应4-6小时，反应完毕过滤，滤饼待处理；

5）将步骤4）得到的滤饼用甲醇洗涤，并用乙醇重结晶，得到如式（Ⅴ）所示的目标产品2-(2-氧代吡咯烷基）丁酰胺。

所述的2-(2-氧代吡咯烷基）丁酰胺的制备方法，其特征在于步骤2)所述的有机溶剂为甲苯、氯苯、二氯苯、四氢呋喃、乙酸乙酯中的任意一种或多种混合物，其加入体积为2-吡咯烷酮质量的2-5倍。

所述的2-(2-氧代吡咯烷基）丁酰胺的制备方法，其特征在于步骤2)所述的后处理得方法为将得到的反应液加水搅拌，分层，有机层进行减压蒸干得到如式 (Ⅱ)所示的中间体α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷丁酸乙酯。