[发明专利]一种具有抗肿瘤作用的三萜皂苷类化合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种齐墩果酸型三萜皂苷类化合物及其组合物在治疗肿瘤相关疾病方面的应用，属生物医药领域。

技术背景

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的一种严重疾病，从天然产物中寻找有效的抗肿瘤药物及其先导物是一种行之有效的方法。从毛茛科白头翁属(丁秀娟，中药白头翁化学成分研究，苏州大学硕士学位论文，2010)、银莲花属(曹沛，吴凤锷，丁立生，银莲花属植物的化学及药理研究概况，天然产物研究与开发，2004，581)等传统中药中，已经报道大量具有抗肿瘤活性的三萜皂苷类成分，并发现经水解除去28-位酯糖链的齐墩果酸类成分具有更强的抗肿瘤活性。由于皂苷类成分合成较为困难，从天然植物中寻找其它活性皂苷类资源依然是目前的研究热点。

发明人在对抗肿瘤活性皂苷的系统研究工作中，发现白头翁中含有大量的抗肿瘤活性皂苷成分(Xu QM et al，Antitumor activity of Pulsatilla chinensis(Bunge)Regel saponins in human liver tumor 7402 cells in vitro and in vivo，Phytomedicine 2012，19：293)，其活性与苷元类别、28-游离羧基、3-糖链中单糖取代基的种类和数量以及连接位置均有关。在进一步的天然活性皂苷系统筛选工作中，首次发现黄花败酱(Patrinia scabiosaefolia)中制备获得的一类皂苷也具有显著的抗肿瘤活性，从而完成了本发明。

发明内容

本发明提供一种如式(I)所示三萜皂苷类化合物：

其药学上可接受的盐，其水合物，其药物前体，或上述任一种的溶剂合物在治疗肿瘤相关疾病方面的应用，特征在于其中：

R¹选自α-OH或β-OH，

R²选自H、阿拉伯糖、木糖、鼠李糖和葡萄糖基中的1-2个，

R³选自OH或甲基，

并且化合物中至少有1个木糖基。

具体地，该化合物可选自：3-O-α-L-吡喃鼠李糖(1→2)-β-D-吡喃木糖齐墩果酸，3-O-β-D-吡喃木糖(1→3)-α-L-吡喃鼠李糖(1→2)-β-D-吡喃木糖齐墩果酸，3-O-β-D-吡喃木糖(1→3)-α-L-吡喃鼠李糖(1→2)-β-D-吡喃阿拉伯糖齐墩果酸，3-O-β-D-吡喃木糖(1→3)-α-L-吡喃鼠李糖(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖常春藤皂苷，3-O-β-D-吡喃葡萄糖(1→4)-β-D-吡喃木糖(1→3)-α-L-吡喃鼠李糖(1→2)-β-D-吡喃木糖齐墩果酸，3-O-β-D-吡喃葡萄糖(1→4)-β-D-吡喃木糖(1→3)-α-L-吡喃鼠李糖(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖齐墩果酸，及其药学上可接受的盐。

本发明所述化合物及其含有28-糖链的前体皂苷存在于自然界中，可由天然植物中获得，例如毛茛科白头翁属和银莲花属、败酱科植物，其中优选从败酱科植物黄花败酱或山萝卜(Scabiosa tschiliensis)中制备获得，其制备方法可参考已知文献进行，例如：(1)高亮，黄花败酱化学成分研究，苏州大学硕士学位论文，2011；(2)Zheng Q et al，New biologically active triterpenoid saponins from Scabiosa tschiliensis，J.Nat.Prod.2004，67，604。

为更大限度地获得本发明所述化合物，可对含有该类化合物及其前体的植物皂苷进行水解处理，例如碱水解、酶解或微生物水解，该类水解方法是已知的或文献已报道的，其制备方法可参考已知文献进行，例如：(1)杨世林等，白头翁皂苷类物质的制备方法及其制剂的制备方法与其在制备治疗癌症药物中的应用，申请专利号CN201010624822.9；(2)金凤燮等，酶法水解白头翁皂甙糖基制备低糖基白头翁皂甙的方法，申请专利号CN03133639.6。

本发明提供含有本文所述式(I)化合物的组合物，其中包含至少一种该化合物或其生理学上可接受的盐，及生理学上可接受的载体组成的药物组合物。

本发明同时提供含有本文所述式(I)化合物的药用组合物，其包含将至少一种治疗有效量的药用组合物在治疗肿瘤相关疾病方面的应用的方法，特别是实体瘤，例如肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、胶质瘤、乳腺癌、宫颈癌、白血病、淋巴癌等。