[发明专利]一种布洛芬精氨酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及采用“一步法”制备布洛芬精氨酸盐的方法。

背景技术

布洛芬(Ibuprofen，1)是非甾体消炎镇痛药物(NSAID)之一。该药通过抑制环氧化酶，减少前列腺素的合成，而产生镇痛、抗炎作用，通过下丘脑体温调节中枢而起解热作用。以其抗炎、解热和镇痛效果确切，不良反应少、口服易吸收等优点被广泛应用，尤其在对儿科多种疾病有很好的治疗或辅助治疗作用。目前国内外上市的布洛芬剂型众多，包括普通片剂、缓释片剂、胶囊剂、混悬剂、栓剂、乳膏剂、凝胶剂等，在临床上有广泛的应用。

由于布洛芬在水中几乎不溶，使得其仅适用于制备固体制剂，和其它口服非甾体消炎镇痛药一样，起效相对较缓慢，对胃肠道有刺激作用，因而局限了在临床治疗方面的应用。

布洛芬精氨酸盐又名布洛芬精氨酸，是布洛芬与L-精氨酸结合而成的一种盐。精氨酸，一种人体非必须氨基酸，分子中含二个碱性基团，其中一个碱性基团与布洛芬中羧基反应成盐。通过与精氨酸的成盐，改变了布洛芬溶解性，使得其易溶与水，在体内吸收速率增加，因为吸收速率的增加，缩短了镇痛起效时间，具有鲜明的速效镇痛的特点，临床中主要用于解热镇痛，其他适应症和布洛芬类似。布洛芬与精氨酸成盐后，由于水溶性大大增强，可用于制备液体制剂，尤其口服液和注射液，有利于加快吸收速度，提高生物利用度，扩大用药范围。故布洛芬精氨酸盐具有重要的药学应用，其制备工艺的优劣直接影响到临床使用和产品开发，成本控制和环境污染，优化器制备工艺不仅具有社会意义，更具有巨大的经济价值。

已公开的布洛芬精氨酸成盐工艺，专利和文献中作了详细阐述：ES 2105948A1和天津药学1989；1(4)：18，典型的制备方法是将布洛芬溶于醇中，将精氨酸溶于水中，二相搅拌下滴加混合，生成布洛芬精氨酸盐，因生成物布洛芬精氨酸盐溶于反应溶剂中，故需采用冻干法，沉淀法或蒸馏回收溶剂等方法去除溶剂，ES 2105948A1和天津药学1989；1(4)：18中采用的是回收溶剂的方法，其工艺繁琐，耗时，提高成本，回收溶剂需在长时间加温下进行，影响产品质量，同时也存在多步操作的问题，工艺复杂。

已公开报道的精氛酸布洛芬合成工艺的专利和文献还有：CN1246306C和中国医药工业杂志，2002，33(2)：58及山东医药工业，2000，19(1)：15-16。其中CN1246306C专利的特征是：将布洛芬和精氛酸分别溶于醇中两相搅拌下滴加混合。其缺点在于：(1)需要两个反应罐分别溶解布洛芬及精氛酸且由于精氛酸不溶于95％乙醉，不易制成均匀的混悬液，需要强力搅拌设备否则会出现固体沉淀于罐底现象，从而大大增加了反应设备要求及成本；(2)如果用含水醇溶解精氨酸，就会出现室温不易析晶或析晶不完全现象；(3)CN1246306C所公开的实施例中由于采用的是含水乙醇溶解，所以常温放置很难析出结晶，必须在-4℃冰箱放置过夜，费时，费力，费能源；(4)存在多步操作的问题，工艺复杂。

中国医药工业杂志2002，33(2)：58和山东医药工业杂志2000，19(1)：15-16所报道的方法，是采用溶剂(丙酮)稀释法获得结晶，也就是在反应液中加入约3倍于溶剂量的丙酮，使结晶析出。其缺点在于增加了溶剂的用量及种类，由于最后是从混合溶剂中析晶，所以，溶剂难回收套用，从而增加了工业生产成本。另外该方法也需要在冰箱中析晶12小时，也存在费时，费能源的问题，质量控制中需要测定两种溶剂的残留，增加了质控的难度；同时也存在多步操作的问题，工艺复杂；更由于增加一个有机溶媒，使污染增加。

已公开报道的精氛酸布洛芬合成工艺的专利和文献还有：CN101239901A，CN101817765A和CN101190889B。其中CN101239901A，CN101817765A专利的特征是先将一个物料用乙醇溶解后，然后再加入另外一个物料搅拌，其缺点在于：(1)用乙醇溶解物料，需要大量的乙醇，相对来说具有较高的生产成本，同时也存在易燃易爆的问题；(2)工艺操作中存在两步过程，需要先溶解一个物料，然后再投入下一个物料，操作步骤较长。CN101190889B专利的特征是用95％乙醇溶解布洛芬后，再加入精氨酸，该方法较CN101239901A，CN101817765A的优势是采用95％乙醇降低了生产成本，提高了生产的安全性，其主要缺点在于：(1)先将布洛芬溶于95％乙醇，然后搅拌下加入精氨酸，工艺操作中存在两步过程，对于工业生产仍较为繁琐；(2)反应物与乙醇的重量比为1∶2-6，其比重仍偏大，生产成本较高，会造成环境污染。

发明内容