[发明专利]一种维生素A衍生物的制备方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种生素A衍生物的制备方法。

(二)背景技术

维生素A及其衍生物是一类重要的药品，用于治疗夜盲症、眼干燥症，角膜软化症，皮肤干燥症；对人体生长、发育有促进作用，能增强对疾病的抵抗能力；同时维A也是重要的饲料添加剂。

常用的维生素A衍生物中以维生素A乙酸酯(Retinol acetate)最具代表性，世界上各大公司的产品均以维生素A乙酸酯为主。目前世界上合成维生素A乙酸酯主要采用三种不同的技术路线：Roche公司的C₁₄+C₆路线、BASF公司开发的C₁₅+C₅路线和Rhone-Poulenc公司的串联路线。

Roche公司的C₁₄+C₆路线法工艺成熟，收率稳定，反应中各中间体的立体异构比较清楚，易于精制成结晶或纯品；该路线由β-紫罗兰酮开始，经Darzens反应、Grignard反应、氢化、乙酰化、羟基溴化、脱溴化氢六步操作完成。其辅线则包括甲基乙烯酮、六碳醇的合成以及Grignard试剂的制备。

传统的方法是通过将维生素A中间体，即式(II)所示的化合物溴化然后脱去氢溴酸，同时共轭双键得到构建，该方法具有路线长、总收率低等缺点。

(三)发明内容

本发明的目的在于提供一种路线短、收率高的维生素A类衍生物碳骨架的共轭双键的构建方法。

本发明采用的技术方案是：

一种结构如式(I)所示的维生素A衍生物的制备方法，所述方法包括：将式(II)所示的维生素A中间体溶解于有机溶剂中，在惰性气体的保护下，加入质子酸、磺酸、杂多酸、脱水剂或Lewis酸(其中之一或者两种以上的混合)作为催化剂，-60～50℃下搅拌反应3～30h，反应结束后淬灭，反应液经分离纯化得到式(I)所示的维生素A衍生物；所述维生素A中间体、催化剂、有机溶剂用量之比为1mmol∶0.1～5mmol∶3～15mL；

式(I)、式(II)中：

R₁为H或C1～C4烷基；

R₂为C1～C25的烷基；

“～”所示代表碳碳单键，涉及其中与其相连的双键的立体化学构型可以为E型或Z型或两者的混合物(消旋体)，若反应中间体为非立体构型化合物，则通过传统的萃取、洗涤、重结晶、硅胶色谱法等即可得到非立体构型纯的式(I)所示的化合物；若反应中间体为立体构型纯化合物，则得到立体构型纯的产物。

所述有机溶剂为下列之一或其中两种以上的混合物：N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酸三酰胺、四氢呋喃、乙醚、1-4-二氧六环、苯甲醚、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、氯苯、对-二氯苯、苯、甲苯、正己烷、环己烷、石油醚、正戊烷、二甲苯、丙酮；

所述质子酸为下列之一或其中两种以上的混合物：盐酸、氢溴酸、硫酸；

所述磺酸为下列之一或其中两种以上的混合物：对甲基苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、甲基磺酸；

所述杂多酸为下列之一或其中两种以上的混合物：H₃PMo₁₂O₄₀、H₃PW₁₂O₄₀、H₅PV₂Mo₁₀O₄₀、Cs₃(PMo₁₂O₄₀)、CS_2.5H_0.5PW₁₂O₄₀；所述脱水剂为下列之一或其中两种以上的混合物：五氧化二磷、三氯氧磷、2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌；