[发明专利]含有多西他赛的长循环脂质纳米混悬剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及含有多西他赛的长循环脂质纳米混悬剂、靶向脂质纳米混悬剂及其冻干制剂，以及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

多西他赛(docetaxel)系从欧洲红豆杉(Taxusbaccata L)中提取的前体化合物10-脱乙酰基浆果赤霉素III经半合成得到的紫杉类化合物。多西他赛的作用机制与紫杉醇类似，抗肿瘤活性是紫杉醇的1.3～12倍，对乳腺癌、非小细胞肺癌和卵巢癌等常见肿瘤均有确切疗效。多西他赛结构式为：C₄₃H₅₃NO₁₄，分子量为807.88，结构式如下：

多西他赛在水中的溶解度很低约为3μg/ml，口服生物利用度差，不足8％，为提高其生物利用度，目前临床上使用其注射剂，上市剂型为注射用多西他赛和多西他赛注射液，该类制剂在静脉滴注前以5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液溶解、稀释才能使用。该类制剂中还有吐温80和乙醇等溶剂，易产生溶血和过敏性反应，需提前服用地塞米松等药物防治，临床用药不方便，用药安全性低。因多西他赛在溶液中长时间放置容易被氧化、水解，从而降低主药多西他赛的含量，所以注射剂的质量稳定性差。迄今，并无解决上述问题的方案。

纳米混悬剂是一种纯药物纳米颗粒的亚微细粒胶态分散体，以表面活性剂为增溶剂。与脂质系统相比，该技术可成功地将既难溶于水又难溶于油的药物制成制剂，克服了制备其它制剂需先溶解药物的缺点，通过简单的工艺和处方提高难溶性药物的生物利用度，同时避免大量附加成分对患者的毒副作用。制剂制备时保持了最佳结晶状态且具有足够小的药物粒度。另外此剂型的微粒特性可改变药物静脉注射的药代动力学特征，有高效低毒的效果；粒子变小促进溶出，能解决许多与口服生物利用度低相关的问题；药物呈固态可使其化学稳定；小粒子沉降慢，使其物理稳定。我们曾申请一项中国发明专利(201011486.0)，涉及一种含有多西他赛纳米结晶制剂及其冻干剂与制备方法。其特征在于本发明利用表面活性剂作为增溶剂，经过高压乳匀将多西他赛制备成纳米结晶溶液，最后经过滤除菌、冷冻干燥得到多西他赛纳米结晶冻干制剂。研究表明，此制剂可以增加多西他赛的溶解度，可以在一定程度上增加肿瘤内药物浓度，提高抗肿瘤效果，且对机体的毒性作用明显降低。

此给药系统属于被动靶向给药系统，载药微粒易被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞(尤其是肝的kupffer细胞)摄取，通过正常生理过程运送至肝、脾等器官，要达到其他的靶部位就有困难。若对载药微粒表面进行修饰既能避免巨噬细胞的摄取，防止在肝脾内浓集，改变了微粒在体内的分布而到达特定的靶部位实现主动靶向，从而通过被动蓄积与主动转运实现对肿瘤组织的靶向给药。

长循环纳米混悬剂(long circulation nano-suspensions)，也称隐形纳米混悬剂(stealth nano-suspensions)是一个重要研究方向。亲水性的聚乙二醇(PEG)修饰的长循环纳米混悬剂能够逃避网状内皮系统的捕获，显著延长了其在循环系统中的滞留时间，通过增强滞留和渗透作用(EPR)延长药物在体内的循环时间，增加被包载药物向肿瘤组织内的蓄积，从而提高了抗癌药物传递的靶向性。

长循环纳米混悬剂给药系统仍属于被动靶向给药系统。为进一步增强脂质纳米混悬剂对肿瘤组织的特异性靶向能力，以期显著提高抗肿瘤药物的疗效，研究主动靶向的隐形纳米混悬剂成为提高抗癌药物靶向性的重要手段。因此可用叶酸、转铁蛋白和单克隆抗体等来修饰隐形纳米混悬剂，以增加药物传递的靶向性。叶酸(folic acid，FA)是一种小分子维生素，它可被还原为四氢叶酸，后者是一碳单位转移酶的辅酶，参与一碳单位代谢和嘌呤、胸腺嘧啶的从头合成。与其它靶向分子如单克隆抗体相比，FA相对分子质量小、无免疫原性、价廉易得、稳定性好、与药物或载体之间的化学键合简单易行。因此以FA为靶向分子构建递药系统已成为主动靶向治疗肿瘤的研究热点之一。

发明内容

针对上述现有技术，本发明提供了含有多西他赛的长循环脂质纳米混悬剂、靶向脂质纳米混悬剂及其冻干制剂，并提供了其制备方法，本发明的制剂，提高了多西他赛在制剂中的含量，降低多西他赛的毒副作用，有效增加制剂在体内的循环时间，起到长效与缓释的目的；另外，可实现药物的靶向传递，选择性地将药物释放于肿瘤部位或其细胞内部，提高靶区的药物浓度，进一步提高药物的治疗效果。

本发明是通过以下技术方案实现的：